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中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究組與上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王皞鵬課題組、美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dario Vignali課題組、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院孔燕課題組及百濟(jì)神州沈志榮團(tuán)隊(duì)合作，首次闡明了免疫檢查點(diǎn)LAG3受體激活的分子開關(guān)機(jī)制，開發(fā)了基于功能性生物標(biāo)志物的療效預(yù)測(cè)體系，為靶向免疫檢查點(diǎn)的精準(zhǔn)治療提供了新策略。

免疫檢查點(diǎn)是T細(xì)胞表面的抑制性受體。腫瘤可通過激活這些受體來抑制T細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可解除這種抑制作用，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫響應(yīng)。繼PD-1和CTLA-4，LAG3靶向藥物獲批上市，成為第三個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)藥物。與其他免疫檢查點(diǎn)療法類似，LAG3免疫療法的臨床響應(yīng)率不高，僅有部分患者獲益。精準(zhǔn)篩選可能獲益的患者群體成為當(dāng)前急需突破的臨床瓶頸。破解這一難題需要對(duì)LAG3的作用機(jī)制開展深入研究。但是，自1990年LAG3被發(fā)現(xiàn)以來，其結(jié)合配體觸發(fā)LAG3受體活化的分子機(jī)制尚不清楚。

為探討LAG3受體的激活機(jī)制，該研究通過蛋白質(zhì)譜技術(shù)分析LAG3蛋白的翻譯后修飾發(fā)現(xiàn)，LAG3受體結(jié)合配體后，其K498位點(diǎn)發(fā)生快速多泛素化修飾。這種泛素化修飾不介導(dǎo)LAG3降解，而對(duì)LAG3的功能發(fā)揮關(guān)鍵作用。進(jìn)一步的研究顯示，這一泛素化修飾是開啟LAG3免疫抑制功能的分子開關(guān)。LAG3近膜區(qū)富含堿性殘基信號(hào)基序，緊隨其后的是關(guān)鍵信號(hào)域FSALE以及泛素化位點(diǎn)。在靜息狀態(tài)時(shí)，LAG3的胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)域被埋藏在細(xì)胞膜中，從而隔離信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；當(dāng)配體與LAG3受體結(jié)合后，泛素化修飾可促使LAG3胞內(nèi)信號(hào)域從細(xì)胞膜中釋放出來，進(jìn)而激活LAG3的免疫檢查點(diǎn)功能。這種由泛素化介導(dǎo)的“埋藏-釋放”動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制，揭示了全新的受體活化方式。

基于上述LAG3激活機(jī)制的成果，該研究開發(fā)出新型的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。結(jié)果表明，相比于傳統(tǒng)的單一表征LAG3表達(dá)的生物標(biāo)志物，這種表征LAG3受體激活狀態(tài)的功能性生物標(biāo)志物具有優(yōu)勢(shì)。在臨床研究中，功能性生物標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確區(qū)分治療獲益人群，其表達(dá)水平在獲益組較非獲益組提高51.7倍；相比之下，傳統(tǒng)表達(dá)生物標(biāo)志物僅顯示出6.5倍的差異且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

這一研究揭示了泛素化介導(dǎo)的LAG3動(dòng)態(tài)調(diào)控新機(jī)制，開發(fā)出新型療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，為基于LAG3的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供了新思路。

3月17日，相關(guān)研究成果以Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs為題，發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院等的支持。

論文鏈接

免疫檢查點(diǎn)LAG3受體的激活機(jī)制示意圖