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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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【經(jīng)濟(jì)日報】PTH1R結(jié)構(gòu)與功能獲揭示

為相關(guān)新藥創(chuàng)制奠定堅實基礎(chǔ)

2019-05-18 經(jīng)濟(jì)日報沈則瑾

【字體：大中小】

語音播報

　　甲狀旁腺激素（PTH）是一種典型的內(nèi)分泌激素，是調(diào)節(jié)血鈣水平的關(guān)鍵因子，對維持肌體離子穩(wěn)態(tài)和骨骼健全至關(guān)重要。PTH與在骨細(xì)胞和腎臟細(xì)胞中高表達(dá)的B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員PTH1R特異性結(jié)合后，可激活下游信號通路，調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝。因此，PTH1R是公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥治療靶點(diǎn)，相關(guān)藥物已應(yīng)用于臨床。

　　為精準(zhǔn)解析PTH1R，上述團(tuán)隊的科研人員在徐華強(qiáng)和王明偉的分工協(xié)調(diào)下密切合作、刻苦攻關(guān)，先后突破了受體表達(dá)量低、蛋白穩(wěn)定性差和復(fù)合物形成難等技術(shù)瓶頸，獲得了長效配體LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白結(jié)合的復(fù)合物，并解析了其三維結(jié)構(gòu)。

　　這是首次報道的全長激活狀態(tài)PTH1R的立體結(jié)構(gòu)，以及首個處于長時激活狀態(tài)下的GPCR三維結(jié)構(gòu)，并同時闡明了持續(xù)激活時細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號的傳導(dǎo)機(jī)理。由于復(fù)合物結(jié)構(gòu)的高分辨率，科研人員還意外發(fā)現(xiàn)了許多有序排列的脂質(zhì)和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區(qū)，這種現(xiàn)象可能具有穩(wěn)定受體構(gòu)象的效應(yīng)。

　　既往研究推測，內(nèi)源性配體通過“兩步模式”結(jié)合并激活B類GPCR。然而，人們對配體如何從受體上解離卻知之甚少。甲狀旁腺激素既能快速激活其受體，又可迅速解離?？蒲腥藛T借助長效激動劑延長了其在受體上的停留時間，隨后通過精巧細(xì)致的三維分類技術(shù)捕捉到了配體從受體上解離的過程。該研究成果增進(jìn)了我們對B類GPCR分子識別機(jī)制的認(rèn)識。

　?。ㄔd于《經(jīng)濟(jì)日報》 2019-05-18 07版）

　　國際頂級期刊《科學(xué)》日前發(fā)表了中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊和王明偉團(tuán)隊、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖團(tuán)隊以及美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊的合作研究成果——應(yīng)用冷凍電鏡技術(shù)精準(zhǔn)解析了1型人源甲狀旁腺激素受體（PTH1R）與Gs蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了其長效激活狀態(tài)下的分子動力學(xué)機(jī)制，為創(chuàng)制治療骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥和惡病質(zhì)等疾病的新藥奠定了堅實基礎(chǔ)。
　　甲狀旁腺激素（PTH）是一種典型的內(nèi)分泌激素，是調(diào)節(jié)血鈣水平的關(guān)鍵因子，對維持肌體離子穩(wěn)態(tài)和骨骼健全至關(guān)重要。PTH與在骨細(xì)胞和腎臟細(xì)胞中高表達(dá)的B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員PTH1R特異性結(jié)合后，可激活下游信號通路，調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝。因此，PTH1R是公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥治療靶點(diǎn)，相關(guān)藥物已應(yīng)用于臨床。
　　為精準(zhǔn)解析PTH1R，上述團(tuán)隊的科研人員在徐華強(qiáng)和王明偉的分工協(xié)調(diào)下密切合作、刻苦攻關(guān)，先后突破了受體表達(dá)量低、蛋白穩(wěn)定性差和復(fù)合物形成難等技術(shù)瓶頸，獲得了長效配體LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白結(jié)合的復(fù)合物，并解析了其三維結(jié)構(gòu)。
　　這是首次報道的全長激活狀態(tài)PTH1R的立體結(jié)構(gòu)，以及首個處于長時激活狀態(tài)下的GPCR三維結(jié)構(gòu)，并同時闡明了持續(xù)激活時細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號的傳導(dǎo)機(jī)理。由于復(fù)合物結(jié)構(gòu)的高分辨率，科研人員還意外發(fā)現(xiàn)了許多有序排列的脂質(zhì)和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區(qū)，這種現(xiàn)象可能具有穩(wěn)定受體構(gòu)象的效應(yīng)。
　　既往研究推測，內(nèi)源性配體通過“兩步模式”結(jié)合并激活B類GPCR。然而，人們對配體如何從受體上解離卻知之甚少。甲狀旁腺激素既能快速激活其受體，又可迅速解離?？蒲腥藛T借助長效激動劑延長了其在受體上的停留時間，隨后通過精巧細(xì)致的三維分類技術(shù)捕捉到了配體從受體上解離的過程。該研究成果增進(jìn)了我們對B類GPCR分子識別機(jī)制的認(rèn)識。
　　（原載于《經(jīng)濟(jì)日報》 2019-05-18 07版）

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