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　　圖1.謝毓元院士（左二）在實驗室指導(dǎo)工作

　　圖2.陳凱先院士在實驗室

　　圖3.丁健院士在實驗室指導(dǎo)工作

　　圖4.蔣華良院士完成抗疫科研任務(wù)從武漢返所

　　圖5.耿美玉研究員介紹GV-971

　　圖6.李佳研究員在新藥篩選中心

　　新藥研發(fā)向來是一場勇敢者的征途，大浪淘沙，“?！闭邽橥酢?/p>

　　在“尋找治療疾病的新藥，為人民解除病痛”的過程中，已有88年歷史的中國科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡稱藥物所）一直扮演著舉足輕重的角色。

　　30年前，新藥研究國家重點實驗室的成立仿佛給藥物所的新藥創(chuàng)制裝上了一個引擎，加速其走過跟蹤仿制階段、模仿創(chuàng)新階段。當(dāng)下，它正處于走向原始創(chuàng)新的關(guān)鍵時刻。

　　建體系，平臺為先

　　1994年，現(xiàn)任藥物所所長、新藥研究國家重點實驗室主任李佳來到藥物所，他知道，在這個自己即將開始研究生求學(xué)生涯的地方，曾產(chǎn)出過蒿甲醚、二巰基丁二酸、石杉堿甲這樣享譽(yù)世界的原創(chuàng)新藥。但從前輩那里，他聽到的多是創(chuàng)新的艱難。

　　20世紀(jì)80年代，我國新藥前期研究的經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重短缺，在學(xué)科配置、設(shè)備條件、人才隊伍等方面都十分不足。中國的藥物研發(fā)不僅在前沿科技，更在整個研發(fā)體系上與先進(jìn)國家有著巨大差距。

　　因缺乏原創(chuàng)技術(shù)和產(chǎn)品，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)長期仿制國外產(chǎn)品。1992年，中美關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)協(xié)議的簽訂，迫使中國不得不加速提高獨立研制新藥的能力。

　　新藥創(chuàng)制關(guān)系著重大民生問題和國家需求，藥物所并非毫無準(zhǔn)備。

　　1987年，當(dāng)時已卸任所長之職的謝毓元“重出江湖”，主持籌建新藥研究開放實驗室；1988年，與一百余個實驗室角逐世界銀行貸款“重點學(xué)科發(fā)展項目”資格；最終，經(jīng)過整整一年的嚴(yán)格審批，實驗室獲得世界銀行貸款項目“重點實驗室子項目”資助。1990年，實驗室被中科院批準(zhǔn)開放，并憑借出色的科研成果和管理模式，被國家計劃委員會列入試點實驗室管理計劃，成為133個開放實驗室中首批7個試點實驗室之一。1995年，新藥研究國家重點實驗室通過國家驗收，正式成立。

　　過去30年時間里，新藥研究國家重點實驗室一直將自己定位為國家藥物創(chuàng)新體系的重要組成部分，在我國藥物科學(xué)發(fā)展和醫(yī)藥領(lǐng)域自主創(chuàng)新方面發(fā)揮骨干和引領(lǐng)示范作用。

　　中國工程院院士、藥物所前所長丁健介紹，新藥研究國家重點實驗室的發(fā)展曾經(jīng)歷過一次最為重要的轉(zhuǎn)折。

　　1998年，隨著中國科學(xué)院知識創(chuàng)新工程試點啟動，新藥研究國家重點實驗室為了長久保持其在學(xué)科布局上的新穎性和前沿性，首先瞄準(zhǔn)我國創(chuàng)新藥物研究工作薄弱環(huán)節(jié)中的天然產(chǎn)物化學(xué)、計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計、新藥篩選及藥效學(xué)評價、新藥安全性評價四個方面開展工作，開拓了許多新學(xué)科。丁健任實驗室主任期間，藥物所領(lǐng)導(dǎo)班子凝練了“出新藥”的目標(biāo)。

　　“然而，做新藥費(fèi)時費(fèi)錢，從科技部、國家自然科學(xué)基金得到的經(jīng)費(fèi)支持杯水車薪。沒經(jīng)費(fèi)、沒項目，藥物研發(fā)就無從維系?！倍〗』貞浀馈?/p>

　　這一形勢下，藥物所選擇了主動出擊。

　　在中國科學(xué)院院士、藥物所前所長陳凱先的牽頭下，全國100多位院士聯(lián)合向國家呼吁，將新藥創(chuàng)制作為國家發(fā)展的一個重要戰(zhàn)略目標(biāo)去實施。

　　這一努力使得接下來《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020年）》頒布的16個科技重大專項中，有了“新藥創(chuàng)制科技重大專項”的名字。

　　當(dāng)時的新藥研究國家重點實驗室正是通過新藥創(chuàng)制科技重大專項資金作引導(dǎo)，逐步加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研合作力度，建設(shè)成一個高標(biāo)準(zhǔn)的新藥研發(fā)平臺。

　　藥物所在國家重點實驗室的基礎(chǔ)上，以功能齊全、技術(shù)先進(jìn)、綜合集成、無縫銜接、運(yùn)行高效、國際規(guī)范為目標(biāo)，建立和完善了多學(xué)科、多領(lǐng)域交叉的新藥研發(fā)綜合性技術(shù)體系，真正構(gòu)建起了創(chuàng)新藥物研發(fā)的完整鏈條。

　　“這個體系事實上也為全中國的新藥創(chuàng)制提供了巨大的技術(shù)平臺支撐?！倍〗?qiáng)調(diào)，包括恒瑞、正大天晴這些公眾耳熟能詳?shù)闹扑幤髽I(yè)，都從這一平臺獲得了必要的支持。

　　平臺的搭建是原創(chuàng)藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，有了它，科研目標(biāo)的凝練、聚焦的重點也隨之發(fā)生改變。

　　新藥研究國家重點實驗室瞄準(zhǔn)了創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究，逐步形成和確立了四大研究方向并延續(xù)至今：藥物研究的新方法和新技術(shù)發(fā)展；藥物作用新靶標(biāo)、新機(jī)制和新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和功能確證；藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化；針對重大疾病的新藥研發(fā)。

　　破機(jī)制，人才為王

　　藥物研發(fā)是一個極為復(fù)雜的系統(tǒng)工程，從藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、成藥性評價、藥理藥效學(xué)研究、安全性評價、代謝研究，再到臨床療效和安全性試驗，環(huán)環(huán)相扣。

　　在中國科學(xué)院院士、藥物所前所長蔣華良看來，制藥最忌諱的就是單打獨斗。這也意味著，主流的科研組織形式——PI制無法真正適應(yīng)新藥研發(fā)的規(guī)律。2003年9月，藥物所整所搬遷至浦東張江，也同時開啟了科研組織模式的改革。

　　新藥研究國家重點實驗室率先嘗試以學(xué)科分類向以疾病分類過渡，遴選疾病領(lǐng)域?qū)W術(shù)帶頭人，在充分發(fā)揮PI負(fù)責(zé)制自由探索優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，推進(jìn)“以疾病為中心、以學(xué)術(shù)帶頭人領(lǐng)銜、多學(xué)科PI負(fù)責(zé)的大團(tuán)隊共贏合作模式”。

　　在領(lǐng)域?qū)W術(shù)帶頭人領(lǐng)導(dǎo)下，組成由藥理、化學(xué)、安評、代謝、制劑等各環(huán)節(jié)人員共同參加的研發(fā)大團(tuán)隊，推進(jìn)該疾病領(lǐng)域先導(dǎo)、候選、臨床前等各個階段的新藥研發(fā)。此后，實驗室新藥研發(fā)成果均出自這一合作研發(fā)模式。

　　“其實，團(tuán)隊融合、開放協(xié)作，本就是刻在藥物所人骨子里的基因?！彼幬锼彼L趙健坦言，這一制度和文化也滋養(yǎng)著年輕的科研人員，加速他們的成長。

　　2008年，現(xiàn)任新藥研究國家重點實驗室副主任楊財廣回國到藥物所開展獨立的科研工作，他用了7年時間才被遴選進(jìn)入實驗室?？蓪嶋H上，他與新藥研究國家重點實驗室的密切合作，從進(jìn)入藥物所的第一天起就開始了。

　　當(dāng)時，楊財廣抱著“第一個吃螃蟹”的想法，在國際上較早開展了RNA去甲基化酶的化學(xué)干預(yù)研究。

　　這是一個交叉學(xué)科領(lǐng)域的問題，涉及計算機(jī)科學(xué)、合成化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)、藥理學(xué)等跨學(xué)科的技術(shù)和手段的綜合運(yùn)用。主攻化學(xué)生物學(xué)的楊財廣并沒有足夠的多學(xué)科交叉的研究經(jīng)驗，得益于與新藥研究國家重點實驗室蔣華良、羅成團(tuán)隊的合作，課題研究才穩(wěn)步推進(jìn)，并于2012年發(fā)表了國際上第一例RNA去甲基化酶的小分子抑制劑，從此開啟了RNA甲基化修飾化學(xué)干預(yù)研究的新篇章。該團(tuán)隊持續(xù)發(fā)力，2019年，他們更是一起將FTO抑制劑及其干預(yù)RNA甲基化修飾在抗腫瘤靶標(biāo)成藥性方面的研究向前推進(jìn)了重要一步。

　　“這個實驗室對我而言，不光是一個提供技術(shù)支持的平臺，它特有的研究文化更值得我去好好體會，并更好地運(yùn)用到自己將來的研究中?！?楊財廣說，“如今各個學(xué)科之間的邊界越來越模糊，不同學(xué)科間合作研究的跨度越大，突破性實現(xiàn)新理論體系或者科學(xué)發(fā)現(xiàn)的可能性就越大?！?/p>

　　新藥研究國家重點實驗室副主任趙強(qiáng)亦有同感。趙強(qiáng)的研究方向是結(jié)構(gòu)藥理學(xué)，2017年才正式加入重點實驗室。“實驗室學(xué)術(shù)帶頭人、資深PI給了我們在課題組發(fā)展布局、選題規(guī)劃、團(tuán)隊溝通管理，以及重大科研項目申請等方面重要的經(jīng)驗輸出，這對年輕PI的成長起到了非常關(guān)鍵的促進(jìn)作用?！壁w強(qiáng)坦言。

　　圍繞“出新藥”的目標(biāo)，除了科研組織形式及時調(diào)整，科研評價體系也同樣求變。蔣華良指出，這是因為在新藥研發(fā)中，有大量工作不可或缺，但卻很難在短期內(nèi)發(fā)表論文。

　　促進(jìn)新藥研發(fā)，科技成果轉(zhuǎn)化是一道必須邁過的坎兒?？墒?，怎樣才能讓專注于新藥研發(fā)、成果轉(zhuǎn)化的科研人員，在發(fā)表文章滯后的情況下沒有職業(yè)發(fā)展的后顧之憂？這一度讓藥物所和重點實驗室感到“壓力山大”。

　　2014年，藥物所以“三權(quán)”改革試點為契機(jī)，大膽試水了職稱評定的新方法。一個科研團(tuán)隊只要拿到一類新藥的臨床批件或新藥證書，就給若干正高職稱、副高職稱的晉升名額，不在研究所當(dāng)年的限定指標(biāo)內(nèi)。這些名額均由團(tuán)隊根據(jù)個人的貢獻(xiàn)大小來決定。

　　以高級職稱晉升為指揮棒，將科研著力點從“出論文”轉(zhuǎn)向“出新藥”，這樣的環(huán)境氛圍在當(dāng)時的國內(nèi)學(xué)術(shù)界可以說是獨樹一幟。

　　這一職稱評定標(biāo)準(zhǔn)的改變，大大激發(fā)了實驗室科研人員投身新藥轉(zhuǎn)化的積極性，從而使得藥物所進(jìn)入臨床研究的新藥數(shù)量大增，科研人員也更安心于出新藥成果。

　　2015年以來，重點實驗室獲得臨床批件24個，固定成員獲得新藥研發(fā)類高級職稱19人次，占全所新藥研發(fā)類高級職稱的68%。

　　制新藥，初心為本

　　目前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的市場規(guī)模已位于世界第二，僅次于美國。但即便如此，我國仍是醫(yī)藥大國而非醫(yī)藥強(qiáng)國，至今還沒有一個藥物的新靶點是由中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的。

　　“生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展到今天，無論是學(xué)術(shù)界還是工業(yè)界，都將直面一個關(guān)鍵的歷史時刻。”李佳表示，我國走過了跟蹤仿制階段、模仿創(chuàng)新階段，當(dāng)前正處于走向原始創(chuàng)新的階段。

　　新階段與新形勢對我國新藥研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提出了新要求?！皬膰抑攸c實驗室自身定位來看，就更加需要瞄準(zhǔn)原創(chuàng)，更加注重基礎(chǔ)研究，做出從0到1的原始創(chuàng)新突破?！笔Y華良指出。

　　對藥物所而言，2019年11月2日是個特別的日子。這一天，一個里程碑式的藥物“九期一R”（甘露特鈉，代號：GV-971）在國內(nèi)成功上市，這是中國原創(chuàng)、國際首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。

　　“可以非常負(fù)責(zé)任地說，沒有藥物所，特別是新藥研究國家重點實驗室這個平臺，971也許永遠(yuǎn)只是一個代號?！彼幬锼鶎W(xué)術(shù)所長耿美玉不無感慨。

　　陳凱先曾經(jīng)說過，從科技發(fā)展進(jìn)步的歷史來看，新藥創(chuàng)制總是在第一時間吸收和應(yīng)用生命科學(xué)和其他科學(xué)的最新知識、方法和技術(shù)，多種學(xué)科的交叉和融合能有力促進(jìn)藥物研究新技術(shù)的變革。

　　“一方面，實驗室平臺讓我們能夠第一時間接觸到國際最前沿的研究思路、研究方向和研究體系，才使GV-971的作用機(jī)制研究有了不同于傳統(tǒng)的藥物研發(fā)理念。”耿美玉說，隨著發(fā)現(xiàn)GV-971抑制腸道菌群失衡和相關(guān)的苯丙氨酸、異亮氨酸積累，減少神經(jīng)炎癥，改善認(rèn)知障礙，我們第一次有了新的認(rèn)識：對于像阿爾茨海默病等與機(jī)體整體衰老有關(guān)、病程漫長、病理機(jī)制復(fù)雜的慢性退行性疾病而言，應(yīng)該打破目前“一藥一靶”的研發(fā)策略。

　　“另一方面，實驗室擁有完整的學(xué)科交叉體系，包括作用機(jī)制的研究體系、藥物評價的研究體系等，且與企業(yè)、產(chǎn)業(yè)之間始終保持著緊密的聯(lián)系，我們才有機(jī)會讓產(chǎn)品迅速得到企業(yè)的信任?！惫⒚烙裰毖?，新藥研究國家重點實驗室從來不是象牙塔。

　　每一個新藥研發(fā)的背后都有一段不為人知的辛酸歷史，每一個新藥研發(fā)的背后都有一個人執(zhí)著地推進(jìn)，才可能看到成功的希望。22年，GV-971的這條新藥研發(fā)之路，時常伴隨著質(zhì)疑和不被理解。其間在任何一個階段有所遲疑、停頓，都會走向終結(jié)。這是新藥研究國家重點實驗室?guī)Ыo每位科研人員最寶貴的心理經(jīng)驗。

　　今年，GV-971在美國、歐洲和亞洲開展的全球多中心III期臨床試驗計劃已經(jīng)啟動，以支持該產(chǎn)品在全球進(jìn)行法規(guī)注冊。在得到更多患者的檢驗認(rèn)可之前，它也許仍將孤獨地前行。

　　聞令而動 敢打硬仗

　　與實驗室為伴，與提取分離工作為伴，與口罩為伴……今年新冠肺炎疫情暴發(fā)的關(guān)鍵時期，中國科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡稱藥物所）和新藥研究國家重點實驗室的科研人員牢牢守在了抗擊疫情的第二戰(zhàn)場——新冠治療藥物研發(fā)。

　　藥物所快速響應(yīng)全力支持疫情防控工作的要求，第一時間組建起了集藥物設(shè)計、篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥理學(xué)、制劑、成藥性評價等多領(lǐng)域科研力量的應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊，參與的課題組多達(dá)20多個。

　　“我們的團(tuán)隊?wèi)?yīng)急作戰(zhàn)模式是有深厚基礎(chǔ)的，在2003年‘非典’疫情暴發(fā)的時候，在2005年高致病性禽流感全球暴發(fā)、2009年甲型H1N1流感來襲的時候，我們都曾經(jīng)通過這樣的團(tuán)隊模式來做這樣的應(yīng)急攻關(guān)工作。而這一次是范圍最廣、參加人員最多的?！彼幬锼L、新藥研究國家重點實驗室主任李佳說。

　　疫情緊急，然而藥物的研發(fā)卻耗時耗力。在缺乏特效藥的情況下，從已有老藥中篩選具有抗新冠病毒活性的藥物，是最有希望快速發(fā)現(xiàn)有效治療藥物的方式。

　　當(dāng)時，藥物所研究員柳紅負(fù)責(zé)全所化合物樣品的收集、稱量和寄送樣品到活性評價合作單位以及新型抗冠狀病毒化合物的設(shè)計合成等工作。

　　短短一個月內(nèi)，柳紅課題組就合成或收集寄送了上百個樣品，發(fā)現(xiàn)了多個化合物具有較好的蛋白酶抑制活性和/或抗病毒活性。

　　4月22日，《科學(xué)》以封面文章的形式報道了柳紅、許葉春、蔣華良團(tuán)隊聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)楊海濤、饒子和團(tuán)隊和中國科學(xué)院武漢病毒研究所張磊砢、肖庚富團(tuán)隊的合作研究進(jìn)展。

　　基于冠狀病毒主蛋白酶三維結(jié)構(gòu)，團(tuán)隊設(shè)計并合成了兩個擬肽類化合物。它們不僅具有較好的抗病毒效果，更為重要的是這兩個化合物均展示出良好的體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性，有開發(fā)成為抗新冠病毒新藥的潛力。

　　值得一提的是，研究團(tuán)隊已經(jīng)找到合作企業(yè)，并迅速推進(jìn)該產(chǎn)品的臨床研究以及藥品上市進(jìn)程。

　　在這次特殊的抗疫經(jīng)歷中，柳紅深切地體會到，藥物所重大應(yīng)急攻關(guān)的效率與新藥研究國家重點實驗室多學(xué)科交叉和綜合性大平臺協(xié)同創(chuàng)新的優(yōu)勢密不可分。

　　而作為戰(zhàn)“疫”的領(lǐng)導(dǎo)者，李佳也感受到了所有實驗室成員應(yīng)對重大突發(fā)傳染病的責(zé)任感和使命感。

　　“這份責(zé)任感和使命感會成為接下去我們圍繞突發(fā)性傳染病進(jìn)行戰(zhàn)略技術(shù)儲備的內(nèi)在支撐?！?李佳表示，藥物所和新藥研究國家重點實驗室已經(jīng)在籌劃用新的重大專項來應(yīng)對未來突發(fā)性傳染病的新藥研發(fā)需求。（胡珉琦）

　　新藥研究國家重點實驗室簡介

　　新藥研究國家重點實驗室依托于中國科學(xué)院上海藥物研究所。1989年，作為世界銀行“重點學(xué)科發(fā)展項目”的重點實驗室子項目通過專家論證， 1990年被批準(zhǔn)對外開放并入選首批“試點實驗室管理計劃”；1995年完成建設(shè)并通過國家驗收；2001年—2016年，連續(xù)4次在全國國家重點實驗室評估中被評為優(yōu)秀實驗室。

　　實驗室以腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病和重大傳染病等嚴(yán)重危害我國人民生命與健康、威脅我國公共安全的重大疾病為研究重點，從分子、細(xì)胞、器官和整體動物水平研究其藥理、毒理和作用機(jī)理，研究和發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)化合物，開展與藥物研發(fā)相關(guān)的基礎(chǔ)理論與創(chuàng)新技術(shù)研究。主要研究方向包括藥物研究的新方法和新技術(shù)發(fā)展；藥物作用新靶標(biāo)、新機(jī)制和新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和功能確證；藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化；針對重大疾病的新藥研發(fā)。

　　實驗室緊緊圍繞“出新藥”這一國家目標(biāo)，積極承擔(dān)國家的重大新藥創(chuàng)新和研究項目，主持國家“973”計劃3項、國家“863”項目18項、國家重大科學(xué)研究計劃項目3項、“重大新藥創(chuàng)制”國家重大專項項目25項。歷年共獲國家自然科學(xué)獎二等獎5項、國家科技進(jìn)步獎二等獎3項、國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎2項、中國科學(xué)院杰出科技成就獎2項、上海市科技進(jìn)步獎一等獎3項、上海市自然科學(xué)獎一等獎3項、上海市技術(shù)發(fā)明獎一等獎2項。研制出蒿甲醚、二巰基丁二酸、丁氧哌烷、石杉堿甲、注射用丹參多酚酸鹽、鹽酸安妥沙星、甘露特鈉等多種創(chuàng)新藥物。