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得知科研論文被接收的消息，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱分子細胞卓越中心）副研究員趙歡終于松了一口氣?！拔覀兂掷m(xù)8年的研究工作終于發(fā)表論文了，太不容易了。”

2016年，還在分子細胞卓越中心讀研的趙歡，在導師周斌研究員的指導下，圍繞細胞衰老的命運軌跡和特定功能展開研究。

從持續(xù)近兩年的前期探索，到確定詳細方向潛心研究，再到初步研究進展被國際同行“截胡”，這項由周斌團隊以及江南大學、上海實驗動物研究中心等單位共同完成的研究，直到最近在線發(fā)表于《細胞》，才為這段科研旅程畫上一個較為圓滿的“句號”。

細胞有神秘而精彩的微觀世界。在這項研究中，科學家開發(fā)出能洞察衰老細胞“真面目”并實現(xiàn)精準“降妖除魔”的體內(nèi)細胞衰老譜系示蹤及功能研究技術(shù)，揭示了細胞衰老的命運軌跡和特定功能。

4年的研究成果被“截胡”

機體衰老和癌癥等很多疾病都與細胞衰老有關(guān)?？茖W家一直沒開發(fā)出精準“狙擊”特定細胞類型的衰老細胞研究工具，因此只能清除所有衰老細胞。

“年邁”的細胞有好有壞，有些在體內(nèi)作亂，有些默默守護健康。如何精準識別并區(qū)分衰老細胞中的“好人”和“壞人”，是困擾該領(lǐng)域多年的難題。

趙歡一開始對細胞衰老的了解并不多。2016年的一天，周斌和剛進組的趙歡探討科研方向時，拋出他長期思考的問題——“為什么細胞衰老領(lǐng)域沒有用于示蹤和基因功能研究的單重組小鼠，而心肌細胞、肝細胞這些細胞的示蹤工具十幾年前就有了”。

沒有單重組小鼠等工具，意味著研究人員尚未構(gòu)建出一個可以研究衰老細胞命運與基因功能的模型，更談不上深入研究了。

這讓趙歡來了興趣。為深入了解，在周斌指導下，她開始查文獻?！爱敃r研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，衰老細胞在不同損傷模型中既可能扮演正面角色，也可能成為負面因素，但因為該領(lǐng)域缺少能有效識別和消除特定細胞類型衰老細胞的遺傳工具，使得研究人員只能關(guān)注最主要的細胞群體，而沒法進行精準識別?！壁w歡說。

2017年，周斌團隊就創(chuàng)建了更精準的雙同源譜系示蹤技術(shù)，能實現(xiàn)對體內(nèi)特定細胞類型的精準研究。

在此基礎(chǔ)上，該團隊首先通過開發(fā)單同源重組譜系示蹤技術(shù)研究衰老細胞，構(gòu)建出肝纖維化損傷模型，并基于此發(fā)現(xiàn)該模型中的衰老細胞主要是巨噬細胞和內(nèi)皮細胞。

正當研究不斷深入時，2020年6月，趙歡收到一個令她十分沮喪的消息?！都毎?代謝》相繼報道了兩項成果，“分別是美國和日本的研究者做出來的，我們的研究結(jié)果很相似”。

研究成果被“截胡”，意味著團隊4年的努力幾乎白費。

失敗了就重新再來

在和導師不斷復盤中，趙歡重拾了信心。周斌告訴趙歡，研究成果被搶發(fā)其實是科研常態(tài)?！爸辽僬f明我們的研究方向是國際同行公認的?！?/p>

在國際同行的成果發(fā)表前，團隊就已在前期研發(fā)的單同源重組譜系示蹤技術(shù)基礎(chǔ)上，著手構(gòu)建雙同源重組譜系示蹤技術(shù)。

這兩種技術(shù)有何區(qū)別？趙歡舉例說，好比一個Word文檔里有幾萬字，想找到具體的文字內(nèi)容，傳統(tǒng)單同源重組酶系統(tǒng)只能輸入一個關(guān)鍵詞進行檢索，而雙同源重組能輸入兩個關(guān)鍵詞檢索，結(jié)果更精確。

好的構(gòu)思有了，但留給團隊的時間并不多。趙歡的壓力更大了，她需要在最短時間里做出更具超越性的成果。

“光是構(gòu)建工具小鼠就用了一年半左右的時間?！弊罱K，團隊開發(fā)出4套系統(tǒng)，構(gòu)建了一種針對體內(nèi)細胞衰老譜系示蹤并研究其特定功能的技術(shù)。

趙歡舉例說，此前人們在神經(jīng)退行性疾病模型中發(fā)現(xiàn)，大腦中衰老的星狀膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞會增多，而清除衰老細胞群體，有助于緩解相關(guān)疾病。利用團隊開發(fā)的工具，就可以非常精準地研究大腦中衰老膠質(zhì)細胞的命運與特定功能。

前不久，上述成果修改一次后被《細胞》接收?！澳且豢陶媸侨玑屩刎??！壁w歡感慨道。

周斌團隊現(xiàn)在有30多名科研人員?！?018年前后是最艱難的，我們在構(gòu)建工具小鼠時失敗了很多次?！壁w歡說，遇到難題互吐苦水、結(jié)伴散步是團隊成員的日常解壓方式，幫助他們從一次次失敗中走出來。

回顧這8年，趙歡和伙伴經(jīng)歷了科研方向迷茫、成果被搶發(fā)和在壓力中超越?！懊總€階段都有不同的苦和累，但大家都是這么過來的?！爆F(xiàn)在，面對同樣的情境，趙歡已能坦然面對?！按蟛涣酥匦略賮??！?/p>

更加精準的“懲惡揚善”

那么，團隊研發(fā)的細胞衰老譜系示蹤及功能研究技術(shù)究竟有什么用？

衰老細胞群體存在“好人”和“壞人”，是業(yè)界已有的研究成果。但此前的技術(shù)無法識別好壞，更談不上精準“狙擊”。

更為復雜的是，衰老細胞與新生細胞往往比鄰而生。有研究表明，衰老細胞在某些情況下可能發(fā)揮積極作用，如腫瘤抑制、胚胎發(fā)育、傷口愈合、毛發(fā)生長、促進肺再生等。這意味著衰老細胞并非一無是處，不能簡單將其全部清除。

要知道，人體內(nèi)約有30萬億個細胞，超過400種細胞類型。在這么多的細胞中“追兇”，好比大海撈針。

周斌打了個比方，團隊開發(fā)的這套系統(tǒng)，就像煉出了孫悟空的火眼金睛，能夠穿透表象，直視細胞本質(zhì)。在洞察衰老細胞“真面目”的同時，還在肝臟損傷小鼠模型上實現(xiàn)了更加精準的“懲惡揚善”——清除那些衰老細胞里扮演“壞人”的“妖魔鬼怪”。

團隊首先在肝損傷小鼠模型上進行嘗試，發(fā)現(xiàn)肝損傷后的衰老細胞主要涉及“壞人”巨噬細胞和“好人”內(nèi)皮細胞，占比分別達40%和30%。那么它們又是如何運作的？

團隊發(fā)現(xiàn)，衰老的巨噬細胞在肝臟受損時激增，在損傷后通過分泌炎癥因子“搗亂”，促進肝纖維化；衰老的內(nèi)皮細胞在肝臟受損后雖也顯老態(tài)，卻仍然發(fā)揮重要作用，扼制損傷和纖維化。

清除“壞人”巨噬細胞，可以扼制肝纖維化。進一步研究發(fā)現(xiàn)，其背后的機制可能是改變了肝臟的免疫微環(huán)境，包括增強T淋巴細胞活化等。反之，“好人”內(nèi)皮細胞被清除后，肝組織向促纖維化環(huán)境轉(zhuǎn)變，成纖維細胞和間充質(zhì)細胞增殖能力增強。

在此基礎(chǔ)上，研究人員還實現(xiàn)了對體內(nèi)衰老內(nèi)皮細胞重編程，發(fā)現(xiàn)這群衰老細胞“煥發(fā)新生”后可以顯著減輕肝臟纖維化程度。這一研究為細胞衰老領(lǐng)域和再生醫(yī)學研究提供了重要技術(shù)路徑，也為肝臟相關(guān)疾病臨床治療提供了新的研究方向和理論依據(jù)。

周斌透露，除肝臟外，團隊目前也對心臟、肺臟等重要器官進行研究，會共享工具小鼠，讓其他科學家同步研究衰老的其他類型細胞，進一步破解細胞衰老之謎。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.021

（原載于《中國科學報》?2024-12-06?第1版?要聞）