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研究團隊交流實驗進展。受訪者供圖3月4日，一項發(fā)表于《細(xì)胞》的研究給癌癥治療帶來了新希望?？茖W(xué)家成功破解腫瘤與細(xì)菌之間的“對話”機制，首次揭示了細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵原理，為利用細(xì)菌治療惡性實體瘤提供了全新思路。該研究由中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院研究員、定量合成生物學(xué)全國重點實驗室主任劉陳立牽頭，聯(lián)合中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員肖意傳團隊完成。據(jù)介紹，2024年，劉陳立與中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員趙國屏，首次闡釋了“定量合成生物學(xué)”的研究范式和學(xué)科內(nèi)涵。這項研究正是定量合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的生動示范。細(xì)菌療法的百年突破雖然科學(xué)家早在150多年前就用細(xì)菌治療實體瘤，但由于缺乏安全性和穩(wěn)定的療效，細(xì)菌療法如曇花一現(xiàn)，最終湮沒在歷史中，鮮有問津。近年來，合成生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展讓細(xì)菌療法重新煥發(fā)生機。盡管越來越多的“細(xì)菌制劑”被報道，但未有成功走向臨床的案例。究其原因是細(xì)菌療法仍存在幾個關(guān)鍵問題未解決——細(xì)菌怎么逃避先天免疫系統(tǒng)的攻擊、細(xì)菌如何激發(fā)抗腫瘤免疫、如何確保細(xì)菌療法的安全性，等等。“與傳統(tǒng)藥物不同，細(xì)菌是活的。細(xì)菌能在腫瘤中存活，說明它們能逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。同時，細(xì)菌又能抑制腫瘤生長，表明它們還能激活抗腫瘤的免疫反應(yīng)?！眲㈥惲⒔忉屨f，“這種現(xiàn)象看似矛盾，其實是因為我們對細(xì)菌與腫瘤之間的‘對話’機制還不了解。弄清楚這種‘對話’機制，對于設(shè)計出更安全有效的治療方案很重要?！睘榇?，2017年起，劉陳立團隊將定量合成生物學(xué)的思路應(yīng)用于細(xì)菌治療腫瘤研究。研究團隊歷時8年，成功揭示了腫瘤與細(xì)菌之間的“對話”機制。這項研究不僅填補了細(xì)菌治療腫瘤領(lǐng)域的理論空白，還為未來的癌癥治療提供了全新策略。細(xì)菌與腫瘤到底說了什么這項研究始于劉陳立團隊對細(xì)菌治療腫瘤的早期觀察。他們通過構(gòu)建一種特殊的合成菌株，發(fā)現(xiàn)合成細(xì)菌在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型上具有優(yōu)異的治療效果，展現(xiàn)了治療腫瘤的潛在靶向性和廣譜性。那么，細(xì)菌究竟是如何抑制腫瘤的？又如何不被機體的免疫系統(tǒng)當(dāng)作“敵人”消滅？細(xì)菌與腫瘤之間到底“說了什么”？研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌通過一種叫白介素-10的信號分子與腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞進行“對話”，讓腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的白介素-10，向細(xì)菌的天敵——中性粒細(xì)胞施展“定身術(shù)”，使其無法運動，從而躲過免疫細(xì)胞的“追捕”。與此同時，細(xì)菌為了自身生存所激發(fā)出的白介素-10信號分子，碰巧“喚醒”了腫瘤內(nèi)的“沉睡士兵”CD8+ T細(xì)胞，使它們重新武裝起來，對腫瘤發(fā)起猛烈攻擊。正是這種“歪打正著”的機制讓細(xì)菌既躲過了“追殺”，又攻擊了腫瘤。細(xì)菌治療腫瘤怎么保證安全性？劉陳立團隊發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞中存在一種“遲滯效應(yīng)”機制，從而使腫瘤組織中的白介素-10受體水平變高，正常組織中的白介素-10受體水平變低。通過采集分析27種不同癌癥患者的臨床樣本，團隊驗證了這一機制。這種差異性使細(xì)菌只能在腫瘤內(nèi)躲避抗菌免疫細(xì)胞的追殺，并在正常組織器官中被有效清除，從而保證了細(xì)菌治療的安全性。癌癥治療有望邁入“精準(zhǔn)時代”研究人員將該療法在多種動物模型中進行了驗證。結(jié)果顯示，這種合成生物改造的細(xì)菌能夠顯著抑制多種腫瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。這項研究的突破性意義在于，團隊首次揭示的細(xì)菌抗腫瘤關(guān)鍵機制，為利用合成生物技術(shù)精準(zhǔn)改造細(xì)菌提供了理論指導(dǎo)。該研究標(biāo)志著細(xì)菌療法從“以毒攻毒”邁向“精準(zhǔn)調(diào)控”的新時代。研究團隊表示：“通過合成生物實驗和定量數(shù)學(xué)模型的結(jié)合，我們精確模擬了細(xì)菌在腫瘤內(nèi)的行為，從而設(shè)計出更高效的療法。這就像發(fā)現(xiàn)了合成生物系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的‘神秘對話’，使科學(xué)家能夠重新編程合成生物系統(tǒng)，為癌癥治療打開全新思路?！蹦壳?，該研究正在向臨床試驗推進。未來，醫(yī)生通過檢測腫瘤組織中白介素-10受體的表達(dá)水平，可精準(zhǔn)篩選出適合接受細(xì)菌治療的患者，為制定個性化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。同時，工程化改造的抗瘤菌可以作為智能遞送載體，實現(xiàn)治療藥物的精準(zhǔn)釋放。這種創(chuàng)新模式成功突破了傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的局限性，有望為惡性腫瘤治療開辟新路徑。相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.002（原載于《中國科學(xué)報》?2025-03-04?第1版?要聞）