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游青在做實(shí)驗(yàn)。受訪者供圖

“這是可針對(duì)多種癌癥類型的治療性疫苗?！眹?guó)家納米科學(xué)中心研究員楊延蓮告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，它能將腫瘤細(xì)胞抑制效果提升5至7倍?！?/p>

癌癥治療一直面臨術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的巨大挑戰(zhàn)。在導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的諸多因素中，腫瘤干細(xì)胞（CSCs）起著舉足輕重的作用。因此，清除腫瘤干細(xì)胞對(duì)阻斷腫瘤復(fù)發(fā)至關(guān)重要，但目前仍缺乏有效的干預(yù)策略。

楊延蓮團(tuán)隊(duì)聯(lián)合新加坡國(guó)立大學(xué)教授陳小元團(tuán)隊(duì)，成功構(gòu)建出一種表觀遺傳調(diào)控抗原集成化仿生納米疫苗，破解了抗原交叉提呈效率的關(guān)鍵難題，為清除腫瘤干細(xì)胞、抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了新策略。近日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然-納米技術(shù)》。

殲滅腫瘤“精銳部隊(duì)”

干細(xì)胞是一類具備自我更新和無(wú)限增殖能力的細(xì)胞。它擁有兩項(xiàng)特殊能力：一是可以不斷自我復(fù)制，產(chǎn)生更多相同的細(xì)胞；二是能夠分化成不同類型的細(xì)胞。因此，其在人體生長(zhǎng)發(fā)育、組織損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

遺憾的是，人類的“勁敵”腫瘤也有自己的“干細(xì)胞”。

“腫瘤干細(xì)胞具備自我更新和分化能力，不僅能增殖生成腫瘤細(xì)胞，還可分化出異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群體，加速腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?！睏钛由徴f(shuō)，如果把腫瘤看作“敵軍”，腫瘤干細(xì)胞就是它們的“特種兵”“精銳部隊(duì)”。它像一粒種子，在藥物濃度高時(shí)會(huì)休眠一段時(shí)間，從而逃避藥物“獵殺”；一旦條件適宜，它就會(huì)在不同的器官和組織處種植、增殖。只有徹底消滅腫瘤干細(xì)胞，才有可能抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

目前，人們掌握了多種治療方法，其中靶向化療、抗體治療能有效殺死腫瘤細(xì)胞，且對(duì)人體傷害較小。但這些療法很難對(duì)付腫瘤干細(xì)胞，如果這些“種子”尚在，它很可能會(huì)“卷土重來(lái)”。

“即使花了很大力氣，殺死95%至99%的腫瘤細(xì)胞，殘留的1%至5%的腫瘤干細(xì)胞仍會(huì)形成‘燎原之勢(shì)’?！睏钛由徰a(bǔ)充說(shuō)，“因此，我們必須堵住這個(gè)漏洞，徹底殺死腫瘤干細(xì)胞，從而抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?！?/p>

驗(yàn)證集成化納米疫苗

2021年，楊延蓮團(tuán)隊(duì)開(kāi)始針對(duì)表觀遺傳調(diào)控進(jìn)行研究。很快，研究團(tuán)隊(duì)便發(fā)現(xiàn)了基于腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤干細(xì)胞特異性抗原集成化表達(dá)的腫瘤細(xì)胞納米囊泡，能同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行免疫清除。

這讓團(tuán)隊(duì)非常激動(dòng)，但真正的挑戰(zhàn)也隨之而來(lái)。研究人員要弄清楚，在這個(gè)過(guò)程中集成化納米疫苗到底通過(guò)什么樣的免疫反應(yīng)抑制腫瘤干細(xì)胞?！耙U明抗原遞呈途徑和相關(guān)機(jī)制，以及是否引起腫瘤干細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)等問(wèn)題。”楊延蓮說(shuō)，“這就要通過(guò)充分的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，因此也是真正的挑戰(zhàn)?！?/p>

楊延蓮和該論文第一作者、國(guó)家納米科學(xué)中心畢業(yè)博士生游青（現(xiàn)在新加坡國(guó)立大學(xué)從事博士后研究）的學(xué)術(shù)背景為化學(xué)、藥學(xué)和納米科技專業(yè)。她們與陳小元合作，同時(shí)在研究過(guò)程中得到中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所相關(guān)研究人員的幫助，使該研究工作中的機(jī)制驗(yàn)證更加嚴(yán)謹(jǐn)、扎實(shí)。

當(dāng)前，“動(dòng)物福利”廣受關(guān)注，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)往往需要相關(guān)機(jī)構(gòu)審批。作為國(guó)家納米科學(xué)中心倫理委員會(huì)成員和曾經(jīng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)成員，楊延蓮更加注重保護(hù)動(dòng)物福利。她認(rèn)為，一方面，要盡量減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量；另一方面，免疫機(jī)理驗(yàn)證必須有嚴(yán)謹(jǐn)、扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)支撐，一定要保證足夠的統(tǒng)計(jì)量。

“通過(guò)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在確保實(shí)驗(yàn)效果的基礎(chǔ)上，最大限度減少動(dòng)物用量，同時(shí)降低了實(shí)驗(yàn)成本?！睏钛由徴f(shuō)。

最終，研究人員發(fā)現(xiàn)通過(guò)靶向樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）的甲基化識(shí)別蛋白，可以有效降低樹(shù)突狀細(xì)胞的溶酶體蛋白酶表達(dá)，降低集成化抗原的降解，提高了抗原交叉提呈效率。

“與無(wú)疫苗治療組相比，抗原交叉提呈效率提高近兩倍，增強(qiáng)了納米疫苗的免疫效力。”游青說(shuō)，“該疫苗顯著抑制腫瘤增殖及腫瘤干細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，與無(wú)疫苗治療組相比，腫瘤抑制率顯著提高?！?/p>

具有臨床轉(zhuǎn)化前景

“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這是一種治療性疫苗?！睏钛由徴f(shuō)。

疫苗通常面向健康人群，起到預(yù)防作用。這款疫苗雖然能像藥物一樣具有治療作用，但作用機(jī)制卻和疫苗相似。

“把它叫作疫苗是因?yàn)樗淖饔脵C(jī)制和預(yù)防類疫苗相似，能通過(guò)激發(fā)人體自身免疫功能達(dá)到治療目的?！睏钛由徴f(shuō)，“常規(guī)藥物治療時(shí)，一旦藥物濃度降低，療效就可能打折扣，而這種治療性納米疫苗集成了針對(duì)普通腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的抗原，通過(guò)激活免疫發(fā)揮治療作用，因此能夠長(zhǎng)期有效?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)利用自身的納米技術(shù)優(yōu)勢(shì)，把核酸和蛋白制成一種納米結(jié)構(gòu)，再把它載入納米囊泡中，提高了載帶效率。這種通過(guò)工程化改造來(lái)源細(xì)胞，并利用納米囊泡外殼載體集成兩種抗原的策略，顯著提升了抗腫瘤治療效果。

前期實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)選擇了發(fā)病率較高的乳腺癌和相對(duì)兇險(xiǎn)的黑色素瘤。這兩種腫瘤一種發(fā)生在內(nèi)部腺體，一種發(fā)生在皮膚表層，因此更具代表性。

“這項(xiàng)研究中，不管是集成化抗原靶向腫瘤干細(xì)胞、載帶小核酸的納米囊泡技術(shù)，還是靶向調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞溶酶體、提高抗原提呈效率等方面都非常有創(chuàng)意?！睏钛由徴f(shuō)，“這是一套‘通用型’的治療思路，對(duì)大多數(shù)腫瘤都有效，疫苗的治療效果非常理想，因此具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)的下一步目標(biāo)是將其做成注射類針劑，以治療性疫苗策略惠及病患。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41565-025-01952-x

（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》?2025-07-02?第3版?領(lǐng)域）