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研究人員使用蛋白質工程和AI模型使蛋白質TnpB對基因組編輯更加有效。圖片來源：蘇黎世大學瑞士蘇黎世大學與蘇黎世聯邦理工學院聯合團隊通過設計小而強大的TnpB蛋白開發(fā)出一種變體。該變體修飾DNA的效率提高了4.4倍，成為一種緊湊、有效的基因編輯新工具。研究成果發(fā)表在最新一期《自然-方法》雜志上。CRISPR-Cas（又稱“基因魔剪”）系統(tǒng)由蛋白質和RNA組成，最初是作為細菌抵御入侵病毒的自然防御機制而開發(fā)的。Cas蛋白是從更小的蛋白質進化而來的，其中TnpB是Cas12的祖先。由于Cas蛋白的大尺寸限制了將其遞送到體內目標細胞，最新研究試圖使用其較小的進化祖細胞作為基因組編輯工具。TnpB蛋白存在于多種細菌和古細菌中。此次研究團隊優(yōu)化了TnpB，使其可比原始蛋白更有效地編輯哺乳動物細胞的DNA。訣竅是通過兩種方式修改該工具：首先，使其更有效地進入基因組DNA所在的細胞核；其次，使其也針對替代基因組序列。團隊在10211個不同的靶位點測試了TnpB。利用新開發(fā)的人工智能模型，團隊能預測任何給定目標位點的TnpB編輯效率，從而更容易、更快速地設計基因編輯實驗。通過這些預測，團隊在小鼠肝臟中實現了高達75.3%的效率，在小鼠大腦中實現了高達65.9%的效率。團隊能使用臨床上可行的腺相關病毒載體，有效地將工具運輸到小鼠細胞中。由于其體積小，TnpB基因編輯系統(tǒng)可包裝成單個病毒顆粒。相比之下，CRISPR-Cas9成分必須包裝成多個病毒顆粒，這意味著需要應用更高的載體劑量。動物實驗進一步表明，新工具能編輯一個調節(jié)膽固醇水平的基因，從而將實驗小鼠的膽固醇降低近80%。基因編輯讓人類擁有了非凡能力，可對生物體的遺傳指令進行精確修改。引起廣泛關注的CRISPR編輯技術，用到的蛋白通常為Cas9和Cas12。不過，這些蛋白比較笨重，“拖家?guī)Э凇?。TnpB被認為是Cas12的祖先，它更古老，也更緊湊，是有巨大潛力的微型基因編輯工具。此次，研究團隊優(yōu)化了TnpB，把這把“剪刀”打磨得更為鋒利。它能更有效地編輯哺乳動物細胞的DNA，實現了更加簡易的基因編輯。