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軸突運(yùn)輸是指在神經(jīng)元軸突內(nèi)部進(jìn)行的物質(zhì)運(yùn)輸過程。這一過程涉及細(xì)胞器、蛋白質(zhì)、RNA和其他分子的定向移動(dòng)，確保這些物質(zhì)在神經(jīng)元不同部位之間的傳遞和交換。軸突的貨物運(yùn)輸依賴于微管軌道和分子馬達(dá)蛋白。神經(jīng)元內(nèi)部的微管網(wǎng)絡(luò)提供重要的通路，使得細(xì)胞器、蛋白質(zhì)和其他分子能夠在神經(jīng)元各部位之間進(jìn)行有序運(yùn)輸。分子馬達(dá)介導(dǎo)的軸突運(yùn)輸確保神經(jīng)元內(nèi)部物質(zhì)的正確分配和交換，對(duì)于維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、突觸功能維持、神經(jīng)元發(fā)育以及神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。KIF1A是參與神經(jīng)元軸突內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)闹饕肿玉R達(dá)蛋白。作為驅(qū)動(dòng)蛋白，KIF1A承擔(dān)神經(jīng)元信息傳遞的突觸小泡等貨物的軸突運(yùn)輸。KIF1A的功能對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、維持和正常功能頗為重要。KIF1A的突變會(huì)導(dǎo)致軸突運(yùn)輸受損，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病或神經(jīng)發(fā)育障礙。目前，這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病統(tǒng)稱為KAND。KAND的癥狀通常出現(xiàn)在嬰兒出生時(shí)或兒童早期，嚴(yán)重程度不同，并可能導(dǎo)致在五歲以內(nèi)死亡。臨床研究從神經(jīng)系統(tǒng)先天性疾病以及遺傳性痙攣性截癱等KAND患者中鑒定出100多個(gè)KIF1A的錯(cuò)義突變，但對(duì)這些突變的有效干預(yù)和治療方法卻知之甚少。1月25日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所馮巍研究組與清華大學(xué)歐光朔研究組，在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，發(fā)表了題為A Plant Flavonol and Genetic Suppressors Rescue a Pathogenic Mutation Associated with Kinesin in Neurons的研究文章。該研究報(bào)道了一種名為非瑟酮的黃酮醇類化合物，可以挽救KAND的致病突變，展示了其在減輕KAND癥狀方面具有潛在作用。該研究著眼于KAND相關(guān)R11Q致病突變。結(jié)構(gòu)分析顯示，該突變位于KIF1A馬達(dá)結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合口袋附近，可能導(dǎo)致KIF1A的ATP結(jié)合能力發(fā)生缺陷。研究將R11Q突變引入線蟲同源基因UNC-104中。結(jié)果顯示，突變體線蟲表現(xiàn)出行為不協(xié)調(diào)。進(jìn)而，研究對(duì)這一突變體線蟲進(jìn)行遺傳篩選，最終分離出20種突變可以糾正KIF1A（R11Q）突變引起的線蟲行為學(xué)缺陷。體外實(shí)驗(yàn)表明，其中兩個(gè)突變能夠在一定程度上彌補(bǔ)R11Q導(dǎo)致的ATP結(jié)合口袋缺陷，并在一定程度上恢復(fù)KIF1A的運(yùn)動(dòng)活性?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究探討是否存在一種小分子具有類似的挽救作用。研究通過篩選已知能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)健康的保健品發(fā)現(xiàn)，在線蟲食物中補(bǔ)充一種植物黃酮醇-非瑟酮，可以改善KIF1A（R11Q）突變線蟲在運(yùn)動(dòng)和形態(tài)方面的缺陷。體外生化和單分子運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)表明，非瑟酮可以直接挽救人源KIF1A（R11Q）蛋白的ATP酶活性和持續(xù)運(yùn)動(dòng)能力，而對(duì)野生型KIF1A沒有影響。這表明在生化和模式生物層面上有多種策略可用于挽救KIF1A（R11Q）等神經(jīng)致病缺陷，并提供了治療這一疾病的新思路。其中，小分子非瑟酮的干預(yù)，有助于增強(qiáng)KIF1A致病突變體的活性，從而可能改善KAND相關(guān)疾病癥狀。研究工作得到清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、科學(xué)技術(shù)部和國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)的支持。論文鏈接非瑟酮模擬對(duì)接在KIF1A馬達(dá)結(jié)構(gòu)域（R11Q）突變體ATP結(jié)合口袋中的結(jié)構(gòu)模型