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1月16日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員周小龍、王恩多團隊在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上，發(fā)表了題為Multifaceted roles of t6A biogenesis in efficiency and fidelity of mitochondrial gene expression的研究成果。該工作揭示了人線粒體轉移核糖核酸（tRNA）N6-蘇氨?；紫佘账幔╰6A）修飾對線粒體基因表達調控的多重作用。tRNA在細胞內所有核酸分子中含有最多的轉錄后修飾，這些化學修飾對于穩(wěn)定tRNA的結構和功能十分重要。其中，t6A修飾高度保守，僅發(fā)生在解碼ANN（N = A, T, G, C）密碼子的tRNA的37位腺嘌呤（t6A37）上。人線粒體tRNA t6A37修飾由YRDC與OSGEPL1共同催化完成。研究團隊前期工作已經闡釋OSGEPL1催化t6A37修飾的生化基礎，但t6A37修飾在哺乳動物線粒體mRNA翻譯過程中發(fā)揮的功能尚不清楚。在該研究中，研究人員通過CRISPR-Cas9技術在HEK293T細胞上構建了敲除OSGEPL1基因的KO細胞系，發(fā)現(xiàn)t6A37修飾的缺失會專一地上調線粒體tRNAThr和tRNALys上第9位N1-甲基腺嘌呤（m1A9）和第10位N2-甲基鳥嘌呤（m2G10）修飾；此外，缺失t6A37修飾也會專一地下調線粒體tRNAThr和tRNALys的氨基?；?。通過分離線粒體氧化磷酸化超復合物并進行蛋白質質譜分析，研究人員發(fā)現(xiàn)t6A37修飾的缺失會使臨近的U36不僅與mRNA上密碼子的第1位A配對，還錯誤識別密碼子第一位的其他非對應核苷酸（G/C/U），導致多種線粒體遺傳密碼被錯誤解碼。線粒體翻譯效率及保真性的下降導致線粒體氧化磷酸化復合物含量及活力下降，并進一步導致線粒體結構及功能的異常、激活線粒體非折疊蛋白質反應（UPRmt）。研究人員進一步構建了Osgepl1全身敲除的小鼠并重點研究了該小鼠的心臟功能，發(fā)現(xiàn)Osgepl1-KO小鼠心臟線粒體編碼的Mt-Cox2和Mt-Cox3的表達量顯著下降，但這一變化還不足以影響心臟線粒體氧化磷酸化復合物的組裝，也沒有對Osgepl1-KO小鼠的心臟功能及壽命產生明顯影響。該研究發(fā)現(xiàn)線粒體tRNA t6A37修飾與m1A9，m2G10修飾的協(xié)同調控，系統(tǒng)揭示t6A37修飾對線粒體tRNA氨基?；降挠绊懀U明線粒體tRNA t6A37修飾缺失影響線粒體密碼子解碼保真性失調的機制。以上結果加深了人們對線粒體tRNA修飾的生物學功能的認識。相關研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科學技術委員會的支持。論文鏈接線粒體tRNA t6A修飾對線粒體基因表達調控的多重作用