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2月10日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)/吳燦榮團(tuán)隊(duì)與華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上發(fā)表了題為Molecular Recognition and Activation of the Prostacyclin Receptor by Anti-Pulmonary Arterial Hypertension Drugs的研究成果。該研究利用冷凍電鏡技術(shù)解析了曲前列環(huán)素和賽樂西帕在體內(nèi)的活性代謝物MRE-269（MRE）兩種藥物結(jié)合于人類前列環(huán)素受體-Gs復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，分辨率分別為2.56埃和2.41埃。這一研究揭示了前列腺環(huán)素受體（IP）獨(dú)特的配體選擇性、受體激活以及G蛋白偶聯(lián)機(jī)制，有望為更高選擇性的IP激動(dòng)劑提供結(jié)構(gòu)依據(jù)。前列腺素是一類含氧花生四烯酸代謝物，包含前列環(huán)素、前列腺素F2、前列腺素D2、前列腺素E2、血栓素A2。它們通過作用于對(duì)應(yīng)的前列腺素受體發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能。其中，IP在配體作用下激活后主要與Gs亞型的G蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶并催化三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷。IP在肺臟和心臟中大量分布，在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)量較高。激活時(shí)，IP具有促進(jìn)血管舒張、抗血小板、抑制增殖以及免疫調(diào)節(jié)的作用，在調(diào)節(jié)血壓和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要功能。因此，IP是治療肺動(dòng)脈高壓的重要藥物靶點(diǎn)，同時(shí)IP選擇性激動(dòng)劑在PAH高壓的治療中具有重要作用。臨床上，目前有依前列醇、曲前列環(huán)素和賽樂西帕等選擇性IP受體激動(dòng)劑被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。作為肺動(dòng)脈高壓的重要治療靶點(diǎn)之一，開發(fā)具有更高選擇性和穩(wěn)定性的IP激動(dòng)劑，是改善肺動(dòng)脈高壓病人預(yù)后、降低毒副作用和提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵。目前，IP與其選擇性配體復(fù)合物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)缺失，以及IP的配體識(shí)別、激活機(jī)制和決定藥物選擇性的分子機(jī)制等科學(xué)問題目前尚未解決，阻礙了IP高選擇性激動(dòng)劑的開發(fā)。該研究通過結(jié)構(gòu)解析、功能實(shí)驗(yàn)和分子對(duì)接，揭示了脂質(zhì)受體家族中IP的配體選擇性識(shí)別、激活以及G蛋白偶聯(lián)方面的獨(dú)特機(jī)制。研究通過對(duì)比兩個(gè)藥物與IP的相互作用氨基酸的差異發(fā)現(xiàn)，曲前列環(huán)素與保守的W169有著較強(qiáng)的相互作用，與不保守的氨基酸Y281則結(jié)合很弱，而MRE-269則相反，在避免了與保守氨基酸W169結(jié)合的同時(shí)，與不保守的氨基酸Y281有著較強(qiáng)的相互作用。這種相互作用氨基酸的差異可能是MRE-269選擇性明顯高于曲前列環(huán)素的分子機(jī)制。在激活機(jī)制方面，IP沒有典型的W6.48“toggle switch”，且兩個(gè)配體分子距離TM6均較遠(yuǎn)。研究通過與同家族抑制態(tài)結(jié)構(gòu)對(duì)比和功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IP在配體作用下引起TM1的內(nèi)移，進(jìn)而通過TM1-TM7-TM6逐步傳遞，引起受體的激活。上海藥物所為該研究的第一完成單位。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)以及科學(xué)技術(shù)部等的支持。上述研究的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海市高峰電鏡中心收集。IP-Gs與配體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)IP受體的激動(dòng)劑選擇性、激活和G蛋白偶聯(lián)機(jī)制