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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點，為把我國建設(shè)成為世界科技強國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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生物物理所等揭示細(xì)胞應(yīng)對營養(yǎng)脅迫調(diào)節(jié)巨胞飲水平的適應(yīng)性機制

2024-02-20 生物物理研究所

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語音播報

2月6日，中國科學(xué)院生物物理研究所蔡華清研究組和北京大學(xué)李磊研究組，在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）上發(fā)表了題為A transcription factor complex in Dictyostelium enables adaptive changes in macropinocytosis during the growth-to-development transition的研究論文。該研究揭示了細(xì)胞應(yīng)對營養(yǎng)脅迫調(diào)節(jié)巨胞飲水平的分子機制。

巨胞飲是細(xì)胞非選擇性內(nèi)吞胞外液體的主要途徑之一。該過程由細(xì)胞骨架重排驅(qū)動質(zhì)膜形變，形成直徑在0.2 5微米的內(nèi)吞囊泡，以包裹胞外液體及溶質(zhì)。這一特殊的內(nèi)吞行為存在于多種細(xì)胞類型和組織器官中，參與營養(yǎng)攝取、抗原呈遞、突觸信號調(diào)節(jié)、質(zhì)膜損傷修復(fù)等重要的生理活動，又與較多疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如被病原體利用入侵細(xì)胞，被腫瘤細(xì)胞利用攝取營養(yǎng)物質(zhì)從而在腫瘤微環(huán)境中維持生長優(yōu)勢等。近年來對于巨胞飲作用潛在生理功能的認(rèn)知，使其調(diào)控機制的解析成為領(lǐng)域的重要方向。

前期，蔡華清研究組以盤基網(wǎng)柄菌細(xì)胞為模型，建立了巨胞飲作用的研究體系。該模式細(xì)胞是社會性阿米巴，即當(dāng)營養(yǎng)充沛時以單細(xì)胞形式存在，通過高組成型巨胞飲（負(fù)責(zé)細(xì)胞中超過90%的液體攝入）攝取營養(yǎng)；在營養(yǎng)脅迫的條件下進(jìn)入發(fā)育階段，在節(jié)律性環(huán)腺苷酸cAMP信號的指引下，約10⁵-10⁶細(xì)胞通過定向遷移聚集形成多細(xì)胞結(jié)構(gòu)，且此過程伴隨巨胞飲能力的逐步下調(diào)。從巨胞飲模式到遷移模式的轉(zhuǎn)變，在多細(xì)胞發(fā)育進(jìn)程中起到關(guān)鍵作用，而這種細(xì)胞適應(yīng)性行為背后的分子機制尚不明確。

該研究通過正向遺傳篩選和質(zhì)譜等方法，鑒定獲得了兩個與巨胞飲作用相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子——同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子Hbx5和Myb家族轉(zhuǎn)錄因子MybG。研究通過顯微成像、生化實驗、RNA-Seq和ChIP-Seq等方法發(fā)現(xiàn)，Hbx5和MybG在營養(yǎng)生長階段定位在細(xì)胞核中，通過形成異源復(fù)合體調(diào)控一系列與巨胞飲作用相關(guān)基因的表達(dá)，維持高的巨胞飲水平。在營養(yǎng)脅迫時，節(jié)律性cAMP信號通過誘導(dǎo)Hbx5周期性的磷酸化和去磷酸化，引起Hbx5-MybG復(fù)合體以每6-8分鐘一次的頻率發(fā)生核質(zhì)穿梭，導(dǎo)致巨胞飲作用相關(guān)基因表達(dá)的下調(diào)。隨著發(fā)育進(jìn)程中cAMP節(jié)律信號頻率的升高，Hbx5-MybG復(fù)合體停止核質(zhì)穿梭而被滯留在細(xì)胞質(zhì)中，從而關(guān)閉促進(jìn)巨胞飲作用的基因的表達(dá)，協(xié)助細(xì)胞向定向遷移行為模式的轉(zhuǎn)變。

該研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞維持巨胞飲作用和適應(yīng)營養(yǎng)脅迫調(diào)節(jié)巨胞飲水平的關(guān)鍵調(diào)控元件。在從營養(yǎng)生長向多細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)變過程中，節(jié)律性cAMP信號不僅調(diào)控了Hbx5-MybG的核定位，而且作為趨化信號促進(jìn)定向遷移和細(xì)胞聚集過程的發(fā)生，使得細(xì)胞群體能夠同步響應(yīng)環(huán)境變化調(diào)整細(xì)胞功能。這一成果為探索細(xì)胞應(yīng)對環(huán)境變化調(diào)節(jié)巨胞飲水平的分子機制提供了新視角，并為研究節(jié)律信號在細(xì)胞中的解碼機制提供了新方向。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部和中國科學(xué)院等的支持。

論文鏈接

Hbx5-MybG轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體調(diào)控細(xì)胞營養(yǎng)生長和多細(xì)胞發(fā)育過程中巨胞飲水平的適應(yīng)性變化

2月6日，中國科學(xué)院生物物理研究所蔡華清研究組和北京大學(xué)李磊研究組，在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）上發(fā)表了題為A transcription factor complex in Dictyostelium enables adaptive changes in macropinocytosis during the growth-to-development transition的研究論文。該研究揭示了細(xì)胞應(yīng)對營養(yǎng)脅迫調(diào)節(jié)巨胞飲水平的分子機制。巨胞飲是細(xì)胞非選擇性內(nèi)吞胞外液體的主要途徑之一。該過程由細(xì)胞骨架重排驅(qū)動質(zhì)膜形變，形成直徑在0.2 5微米的內(nèi)吞囊泡，以包裹胞外液體及溶質(zhì)。這一特殊的內(nèi)吞行為存在于多種細(xì)胞類型和組織器官中，參與營養(yǎng)攝取、抗原呈遞、突觸信號調(diào)節(jié)、質(zhì)膜損傷修復(fù)等重要的生理活動，又與較多疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如被病原體利用入侵細(xì)胞，被腫瘤細(xì)胞利用攝取營養(yǎng)物質(zhì)從而在腫瘤微環(huán)境中維持生長優(yōu)勢等。近年來對于巨胞飲作用潛在生理功能的認(rèn)知，使其調(diào)控機制的解析成為領(lǐng)域的重要方向。前期，蔡華清研究組以盤基網(wǎng)柄菌細(xì)胞為模型，建立了巨胞飲作用的研究體系。該模式細(xì)胞是社會性阿米巴，即當(dāng)營養(yǎng)充沛時以單細(xì)胞形式存在，通過高組成型巨胞飲（負(fù)責(zé)細(xì)胞中超過90%的液體攝入）攝取營養(yǎng)；在營養(yǎng)脅迫的條件下進(jìn)入發(fā)育階段，在節(jié)律性環(huán)腺苷酸cAMP信號的指引下，約105-106細(xì)胞通過定向遷移聚集形成多細(xì)胞結(jié)構(gòu)，且此過程伴隨巨胞飲能力的逐步下調(diào)。從巨胞飲模式到遷移模式的轉(zhuǎn)變，在多細(xì)胞發(fā)育進(jìn)程中起到關(guān)鍵作用，而這種細(xì)胞適應(yīng)性行為背后的分子機制尚不明確。該研究通過正向遺傳篩選和質(zhì)譜等方法，鑒定獲得了兩個與巨胞飲作用相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子——同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子Hbx5和Myb家族轉(zhuǎn)錄因子MybG。研究通過顯微成像、生化實驗、RNA-Seq和ChIP-Seq等方法發(fā)現(xiàn)，Hbx5和MybG在營養(yǎng)生長階段定位在細(xì)胞核中，通過形成異源復(fù)合體調(diào)控一系列與巨胞飲作用相關(guān)基因的表達(dá)，維持高的巨胞飲水平。在營養(yǎng)脅迫時，節(jié)律性cAMP信號通過誘導(dǎo)Hbx5周期性的磷酸化和去磷酸化，引起Hbx5-MybG復(fù)合體以每6-8分鐘一次的頻率發(fā)生核質(zhì)穿梭，導(dǎo)致巨胞飲作用相關(guān)基因表達(dá)的下調(diào)。隨著發(fā)育進(jìn)程中cAMP節(jié)律信號頻率的升高，Hbx5-MybG復(fù)合體停止核質(zhì)穿梭而被滯留在細(xì)胞質(zhì)中，從而關(guān)閉促進(jìn)巨胞飲作用的基因的表達(dá)，協(xié)助細(xì)胞向定向遷移行為模式的轉(zhuǎn)變。該研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞維持巨胞飲作用和適應(yīng)營養(yǎng)脅迫調(diào)節(jié)巨胞飲水平的關(guān)鍵調(diào)控元件。在從營養(yǎng)生長向多細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)變過程中，節(jié)律性cAMP信號不僅調(diào)控了Hbx5-MybG的核定位，而且作為趨化信號促進(jìn)定向遷移和細(xì)胞聚集過程的發(fā)生，使得細(xì)胞群體能夠同步響應(yīng)環(huán)境變化調(diào)整細(xì)胞功能。這一成果為探索細(xì)胞應(yīng)對環(huán)境變化調(diào)節(jié)巨胞飲水平的分子機制提供了新視角，并為研究節(jié)律信號在細(xì)胞中的解碼機制提供了新方向。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部和中國科學(xué)院等的支持。論文鏈接Hbx5-MybG轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體調(diào)控細(xì)胞營養(yǎng)生長和多細(xì)胞發(fā)育過程中巨胞飲水平的適應(yīng)性變化

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