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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關鍵核心技術，努力搶占科技制高點，為把我國建設成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學技術跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設國際一流科研機構。

——中國科學院辦院方針

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上海藥物所等揭示膽固醇在外泌體遞釋RNA藥物中的作用

2024-09-23 上海藥物研究所

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語音播報

9月19日，中國科學院上海藥物研究所研究員甘勇、副研究員俞淼榮，聯(lián)合浙江大學教授胡國慶，在《自然-納米技術》（Nature Nanotechnology）上在線發(fā)表了題為Direct Cytosolic Delivery of siRNA via Cell Membrane Fusion Using Cholesterol-Enriched Exosomes的研究論文?？蒲腥藛T結合理論建模和實驗研究揭示了膽固醇在調控外泌體遞釋RNA藥物中的作用與機制，開發(fā)了高效的工程化外泌體RNA遞釋系統(tǒng)，為基因治療提供了安全高效的創(chuàng)新遞釋策略。

近年來，RNA干擾（RNAi）技術在基因表達調控領域具有潛力，逐漸成為治療遺傳性疾病和癌癥等疾病的前沿技術。然而，RNA的遞釋效率和安全性是臨床應用的難題。雖然已有RNA遞釋系統(tǒng)在臨床中使用，但它們在細胞內溶酶體的逃逸效率較低，限制了其療效。

外泌體作為天然的納米級細胞外囊泡，因出色的生物相容性、穩(wěn)定性、長效的體內循環(huán)時間以及精準的組織靶向能力，逐漸成為優(yōu)化RNA遞釋的研究熱點。然而，天然外泌體進入細胞主要依賴內吞作用，導致RNA分子易在溶酶體中被迅速降解，限制了其遞釋效率。

該團隊采用外泌體工程化可控修飾策略，定量化調控了不同種類外泌體中膽固醇的含量如牛奶外泌體、生姜外泌體、腫瘤細胞來源的外泌體等，并利用透射電子顯微鏡等技術對其進行了全面表征。研究表明，外泌體膜中膽固醇含量的增加增強了其與靶細胞膜的相互作用，促使外泌體通過膜融合而非內吞途徑進入細胞，降低了溶酶體降解的限制。同時，分子模擬研究顯示，富含膽固醇的外泌體具有更強的膜變形能力，能夠擴大其與細胞膜的接觸面積，從而通過膜融合機制將小干擾RNA（siRNA）直接高效遞送至細胞質內。

體外實驗中，富含30%膽固醇的牛奶外泌體（30% Chol/MEs）遞送了PLK1 siRNA，下調了PLK1 mRNA和蛋白表達水平，誘導了腫瘤細胞凋亡，且其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的轉染試劑Lipo 2000和RNAiMAX。進一步，體內實驗證實，30% Chol/MEs/siPLK1通過口服或靜脈注射方式，在小鼠結直腸腫瘤模型中均能夠有效抑制腫瘤生長，展現(xiàn)了其作為基因治療載體的潛力。

研究工作得到國家杰出青年科學基金和國家重點研發(fā)計劃等的資助，并獲得中國科學院上海高等研究院國家蛋白質科學研究（上海）設施的技術支持。

論文鏈接

富含膽固醇的外泌體遞釋RNA藥物示意圖

9月19日，中國科學院上海藥物研究所研究員甘勇、副研究員俞淼榮，聯(lián)合浙江大學教授胡國慶，在《自然-納米技術》（Nature Nanotechnology）上在線發(fā)表了題為Direct Cytosolic Delivery of siRNA via Cell Membrane Fusion Using Cholesterol-Enriched Exosomes的研究論文?？蒲腥藛T結合理論建模和實驗研究揭示了膽固醇在調控外泌體遞釋RNA藥物中的作用與機制，開發(fā)了高效的工程化外泌體RNA遞釋系統(tǒng)，為基因治療提供了安全高效的創(chuàng)新遞釋策略。近年來，RNA干擾（RNAi）技術在基因表達調控領域具有潛力，逐漸成為治療遺傳性疾病和癌癥等疾病的前沿技術。然而，RNA的遞釋效率和安全性是臨床應用的難題。雖然已有RNA遞釋系統(tǒng)在臨床中使用，但它們在細胞內溶酶體的逃逸效率較低，限制了其療效。外泌體作為天然的納米級細胞外囊泡，因出色的生物相容性、穩(wěn)定性、長效的體內循環(huán)時間以及精準的組織靶向能力，逐漸成為優(yōu)化RNA遞釋的研究熱點。然而，天然外泌體進入細胞主要依賴內吞作用，導致RNA分子易在溶酶體中被迅速降解，限制了其遞釋效率。該團隊采用外泌體工程化可控修飾策略，定量化調控了不同種類外泌體中膽固醇的含量如牛奶外泌體、生姜外泌體、腫瘤細胞來源的外泌體等，并利用透射電子顯微鏡等技術對其進行了全面表征。研究表明，外泌體膜中膽固醇含量的增加增強了其與靶細胞膜的相互作用，促使外泌體通過膜融合而非內吞途徑進入細胞，降低了溶酶體降解的限制。同時，分子模擬研究顯示，富含膽固醇的外泌體具有更強的膜變形能力，能夠擴大其與細胞膜的接觸面積，從而通過膜融合機制將小干擾RNA（siRNA）直接高效遞送至細胞質內。體外實驗中，富含30%膽固醇的牛奶外泌體（30% Chol/MEs）遞送了PLK1 siRNA，下調了PLK1 mRNA和蛋白表達水平，誘導了腫瘤細胞凋亡，且其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的轉染試劑Lipo 2000和RNAiMAX。進一步，體內實驗證實，30% Chol/MEs/siPLK1通過口服或靜脈注射方式，在小鼠結直腸腫瘤模型中均能夠有效抑制腫瘤生長，展現(xiàn)了其作為基因治療載體的潛力。研究工作得到國家杰出青年科學基金和國家重點研發(fā)計劃等的資助，并獲得中國科學院上海高等研究院國家蛋白質科學研究（上海）設施的技術支持。論文鏈接富含膽固醇的外泌體遞釋RNA藥物示意圖

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