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11月6日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所劉文課題組在《自然-合成》（Nature Synthesis）上，在線發(fā)表了題為Analysis of siderochelin biosynthesis reveals that a type II polyketide synthase catalyses diketide formation的研究論文。該研究報道了以甲基丙二酰輔酶A為羧基底物催化二酮單元形成的新型II型聚酮合酶（PKS），打破了對于II型PKSs延伸單元單一性的認知，豐富了科學(xué)家對天然產(chǎn)物和生物學(xué)共進化的認知，為聚酮類化合物結(jié)構(gòu)多樣性的發(fā)展與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。II型PKSs是多酶復(fù)合物，通過催化迭代的脫羧縮合反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的聚酮類天然產(chǎn)物。目前，已知的II型PKSs均嚴格使用丙二酰輔酶A為延伸單元進行脫羧縮合，卻導(dǎo)致聚酮鏈延伸過程缺乏α-烷基化，限制了該類聚酮天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性。針對上述問題，劉文課題組從CAE和COL中吡啶單元生物合成關(guān)鍵酶CaeP1和CaeP2出發(fā)，通過基因組挖掘手段確定吡咯聯(lián)吡啶類天然產(chǎn)物——絡(luò)鐵菌素的生物合成基因簇，并在其中發(fā)現(xiàn)特殊的II型PKS。II型PKS催化甲基丙二酰輔酶A與3-羥基吡啶甲酸（3-HPA）發(fā)生脫羧縮合，合成吡咯環(huán)的二酮結(jié)構(gòu)單元。研究通過基因敲除、同位素喂養(yǎng)和體外生化實驗闡明了該II型PKS的催化邏輯，即腺苷?；复呋?-HPA與ATP的反應(yīng)，生成3-HPA-AMP，并由?；D(zhuǎn)移酶催化其上載至?；d體蛋白，進而通過硫酯交換反應(yīng)轉(zhuǎn)移至酮基合成酶（KS），形成3-HPA-S-KS。同時，同一套?；D(zhuǎn)移酶和?；d體蛋白還負責(zé)甲基丙二酰輔酶A的上載，隨后KS催化上述兩個非丙二酰羧基底物的脫羧縮合。進一步，研究發(fā)現(xiàn)，該II型PKS具有底物兼容性和可進化性，可催化α-烷基化修飾各異的延伸單元和環(huán)系各異的起始單元以發(fā)生脫羧縮合反應(yīng)，并可以通過定向改造II型PKS中的KS來進一步提高II型PKS底物耐受性。上述成果報道了以甲基丙二酰輔酶A為延伸單元催化二酮結(jié)構(gòu)形成的新型II型PKS，拓展了這一體系對多種羧基底物的高相容性以及對“非天然/不識別”底物的可進化性。同時，這一成果推進了PKSs酶的研究，加速了聚酮類化合物結(jié)構(gòu)多樣性的發(fā)展與應(yīng)用，為小分子與生物體共進化理論研究提供了新思路。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金的支持。論文鏈接絡(luò)鐵菌素生物合成途徑中新型II型聚酮合酶催化的二酮單元形成