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垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤之一，包含多種激素分泌細(xì)胞類(lèi)型，且臨床表現(xiàn)多樣。當(dāng)前的病理分類(lèi)系統(tǒng)主要依賴(lài)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和激素染色來(lái)區(qū)分三大垂體瘤譜系，無(wú)法充分捕捉各腫瘤譜系內(nèi)部亞型的異質(zhì)性。因此，亟需精確識(shí)別垂體瘤的分子特征并進(jìn)行更詳細(xì)的亞型分類(lèi)，以提升臨床診斷準(zhǔn)確性、各個(gè)亞型發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知和治療效果。相比于整體基因表達(dá)，基因的可變剪接特征在數(shù)量上更為豐富，可以提供轉(zhuǎn)錄本結(jié)構(gòu)和功能多樣性的額外信息。同時(shí)，剪接失調(diào)已被證實(shí)在多種人類(lèi)腫瘤中可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，垂體瘤中可變剪接的整體景觀及其衍生的腫瘤異質(zhì)性尚未得到充分研究。2月11日，中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）劉肇祺團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合北京天壇醫(yī)院（北京市神經(jīng)外科研究所）謝微嫣與李儲(chǔ)忠團(tuán)隊(duì)，在《自然-通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表了題為Splicing diversity enhances the molecular classification of pituitary neuroendocrine tumors的研究論文。該研究基于剪接功能紊亂介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄特征多樣性，深度刻畫(huà)了垂體瘤各亞型的異質(zhì)性，提供了較為全面的垂體瘤各譜系癌種的剪接失調(diào)圖譜。該研究利用剪接特征揭示了各個(gè)垂體瘤譜系內(nèi)部的癌種異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了剪接缺陷與剪接因子表達(dá)異常之間的調(diào)控模式。這些結(jié)果在獨(dú)立的垂體腫瘤隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。進(jìn)一步，研究在單細(xì)胞水平上證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)，并細(xì)化了不同垂體癌細(xì)胞克隆存在的剪接失調(diào)模式。進(jìn)一步，該研究開(kāi)發(fā)了一組剪接特征標(biāo)記，可將垂體瘤TPIT譜系細(xì)分為功能型和沉默型ACTH亞組。這種剪接失調(diào)衍生的瘤內(nèi)異質(zhì)性難以在傳統(tǒng)病理診斷中檢測(cè)到?；谶@些亞型特異性的剪接特征，研究在TPIT譜系的沉默型ACTH亞組中定義了一種新亞型。該亞型主要與剪接因子ESRP1的表達(dá)下調(diào)相關(guān)，且具有較差的臨床預(yù)后。上述研究鑒定了垂體瘤各亞型特異的剪接失調(diào)特征，提升了科學(xué)家對(duì)垂體瘤精準(zhǔn)診斷的生物學(xué)理解，強(qiáng)調(diào)了剪接功能紊亂在刻畫(huà)垂體瘤異質(zhì)性中的重要作用。整合這些剪接特征將有助于指導(dǎo)不同垂體瘤亞型的臨床分類(lèi)和治療策略，并有望為未來(lái)的診療研究提供新方向。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等的支持。論文鏈接垂體瘤全譜系癌種的可變剪接分析流程概覽