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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁(yè) > 科研進(jìn)展

研究提出核酸內(nèi)切酶DIS3介導(dǎo)的環(huán)形RNA降解機(jī)制

2025-02-18 分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心

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語(yǔ)音播報(bào)

2月17日，《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究組與復(fù)旦大學(xué)楊力研究組合作完成的關(guān)于內(nèi)源環(huán)形RNA降解的最新研究成果。該研究解析了生理?xiàng)l件下環(huán)形RNA被核酸內(nèi)切酶DIS3監(jiān)控降解的新機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了對(duì)環(huán)形RNA“生老病死”過(guò)程中特異調(diào)控及分子特征等基礎(chǔ)研究的閉環(huán)。

環(huán)形RNA由mRNA前體外顯子反向剪接而成，具有區(qū)別于線性RNA的生成加工、轉(zhuǎn)運(yùn)代謝和功能發(fā)揮途徑與調(diào)控規(guī)律。有研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激條件下，雙鏈RNA病毒激活核酸酶RNase L可導(dǎo)致環(huán)形RNA大規(guī)模降解；而正常條件下，僅有個(gè)別含m⁶A修飾或具特殊結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可被降解。但是，正常條件下環(huán)形RNA代謝穩(wěn)態(tài)維持的分子機(jī)制尚不清楚。

一般認(rèn)為，環(huán)形RNA的閉環(huán)結(jié)構(gòu)使其對(duì)核酸外切酶不敏感而依賴核酸內(nèi)切酶。基于這一推測(cè)，該研究對(duì)不同核酸內(nèi)切酶如ANG、DIS3、ERN1、G3BP1、RNASE4、RNAESH2A、SMG6以及輔因子UPF1、UPF2進(jìn)行敲降篩選，發(fā)現(xiàn)敲降核酸內(nèi)切酶DIS3引起細(xì)胞內(nèi)大部分環(huán)形RNA的表達(dá)上調(diào)。研究使用核酸內(nèi)切酶失活的DIS3突變體進(jìn)行回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)和RNA免疫沉淀測(cè)序實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了這些環(huán)形RNA的表達(dá)上調(diào)依賴DIS3的核酸內(nèi)切酶活性，且DIS3能夠直接結(jié)合由DIS3敲降引起的表達(dá)上調(diào)的環(huán)形RNA。進(jìn)一步，研究顯示，DIS3介導(dǎo)的環(huán)形RNA降解途徑在人和小鼠中高度保守。

DIS3具有核酸內(nèi)切酶活性和3'-5'端的核酸外切酶活性，在細(xì)菌到人等多數(shù)生物中廣泛存在。此前，研究認(rèn)為，DIS3是核酸外切酶復(fù)合體的重要組分，在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮調(diào)控RNA加工、成熟與質(zhì)量監(jiān)控的作用。而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DIS3具有不依賴于核酸外切酶復(fù)合體，在細(xì)胞漿內(nèi)降解環(huán)形RNA的全新途徑和機(jī)制。該研究通過(guò)蔗糖密度梯度離心實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DIS3介導(dǎo)的環(huán)形RNA降解途徑發(fā)生在細(xì)胞漿中。同時(shí)，免疫熒光共定位顯示，僅有10%的DIS3與核酸外切酶復(fù)合體組分共定位，提示DIS3具有不依賴于核酸外切酶復(fù)合體的功能。進(jìn)而，研究通過(guò)蔗糖密度梯度離心實(shí)驗(yàn)、DIS3敲降實(shí)驗(yàn)和高通量測(cè)序，對(duì)篩選出DIS3偏好降解的環(huán)形RNA與非DIS3偏好降解的環(huán)形RNA進(jìn)行序列比較分析，鑒定發(fā)現(xiàn)具有U-rich motif的環(huán)形RNA易被DIS3識(shí)別和降解。更重要的是，研究通過(guò)建立環(huán)形RNA的切割實(shí)驗(yàn)，證明體外合成的環(huán)形RNA在體外和細(xì)胞內(nèi)均有可控的穩(wěn)定性，即含有U-rich基序數(shù)目不同，可改變環(huán)形RNA的穩(wěn)定性，且該過(guò)程依賴DIS3活性。

這一研究揭示了正常細(xì)胞狀態(tài)下DIS3介導(dǎo)的全轉(zhuǎn)錄組水平環(huán)形RNA降解的新途徑，發(fā)現(xiàn)了DIS3不依賴于核酸外切酶復(fù)合體的新功能，為體外合成穩(wěn)定性可控的環(huán)形RNA奠定了理論基礎(chǔ)。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國(guó)科學(xué)院等的支持。

論文鏈接

核酸內(nèi)切酶DIS3降解環(huán)形RNA及機(jī)制

2月17日，《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究組與復(fù)旦大學(xué)楊力研究組合作完成的關(guān)于內(nèi)源環(huán)形RNA降解的最新研究成果。該研究解析了生理?xiàng)l件下環(huán)形RNA被核酸內(nèi)切酶DIS3監(jiān)控降解的新機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了對(duì)環(huán)形RNA“生老病死”過(guò)程中特異調(diào)控及分子特征等基礎(chǔ)研究的閉環(huán)。環(huán)形RNA由mRNA前體外顯子反向剪接而成，具有區(qū)別于線性RNA的生成加工、轉(zhuǎn)運(yùn)代謝和功能發(fā)揮途徑與調(diào)控規(guī)律。有研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激條件下，雙鏈RNA病毒激活核酸酶RNase L可導(dǎo)致環(huán)形RNA大規(guī)模降解；而正常條件下，僅有個(gè)別含m6A修飾或具特殊結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可被降解。但是，正常條件下環(huán)形RNA代謝穩(wěn)態(tài)維持的分子機(jī)制尚不清楚。一般認(rèn)為，環(huán)形RNA的閉環(huán)結(jié)構(gòu)使其對(duì)核酸外切酶不敏感而依賴核酸內(nèi)切酶。基于這一推測(cè)，該研究對(duì)不同核酸內(nèi)切酶如ANG、DIS3、ERN1、G3BP1、RNASE4、RNAESH2A、SMG6以及輔因子UPF1、UPF2進(jìn)行敲降篩選，發(fā)現(xiàn)敲降核酸內(nèi)切酶DIS3引起細(xì)胞內(nèi)大部分環(huán)形RNA的表達(dá)上調(diào)。研究使用核酸內(nèi)切酶失活的DIS3突變體進(jìn)行回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)和RNA免疫沉淀測(cè)序?qū)嶒?yàn)，發(fā)現(xiàn)了這些環(huán)形RNA的表達(dá)上調(diào)依賴DIS3的核酸內(nèi)切酶活性，且DIS3能夠直接結(jié)合由DIS3敲降引起的表達(dá)上調(diào)的環(huán)形RNA。進(jìn)一步，研究顯示，DIS3介導(dǎo)的環(huán)形RNA降解途徑在人和小鼠中高度保守。DIS3具有核酸內(nèi)切酶活性和3'-5'端的核酸外切酶活性，在細(xì)菌到人等多數(shù)生物中廣泛存在。此前，研究認(rèn)為，DIS3是核酸外切酶復(fù)合體的重要組分，在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮調(diào)控RNA加工、成熟與質(zhì)量監(jiān)控的作用。而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DIS3具有不依賴于核酸外切酶復(fù)合體，在細(xì)胞漿內(nèi)降解環(huán)形RNA的全新途徑和機(jī)制。該研究通過(guò)蔗糖密度梯度離心實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DIS3介導(dǎo)的環(huán)形RNA降解途徑發(fā)生在細(xì)胞漿中。同時(shí)，免疫熒光共定位顯示，僅有10%的DIS3與核酸外切酶復(fù)合體組分共定位，提示DIS3具有不依賴于核酸外切酶復(fù)合體的功能。進(jìn)而，研究通過(guò)蔗糖密度梯度離心實(shí)驗(yàn)、DIS3敲降實(shí)驗(yàn)和高通量測(cè)序，對(duì)篩選出DIS3偏好降解的環(huán)形RNA與非DIS3偏好降解的環(huán)形RNA進(jìn)行序列比較分析，鑒定發(fā)現(xiàn)具有U-rich motif的環(huán)形RNA易被DIS3識(shí)別和降解。更重要的是，研究通過(guò)建立環(huán)形RNA的切割實(shí)驗(yàn)，證明體外合成的環(huán)形RNA在體外和細(xì)胞內(nèi)均有可控的穩(wěn)定性，即含有U-rich基序數(shù)目不同，可改變環(huán)形RNA的穩(wěn)定性，且該過(guò)程依賴DIS3活性。這一研究揭示了正常細(xì)胞狀態(tài)下DIS3介導(dǎo)的全轉(zhuǎn)錄組水平環(huán)形RNA降解的新途徑，發(fā)現(xiàn)了DIS3不依賴于核酸外切酶復(fù)合體的新功能，為體外合成穩(wěn)定性可控的環(huán)形RNA奠定了理論基礎(chǔ)。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國(guó)科學(xué)院等的支持。論文鏈接核酸內(nèi)切酶DIS3降解環(huán)形RNA及機(jī)制

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