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帕金森病是進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，主要影響中腦多巴胺神經(jīng)元，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀如肌肉僵直、震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩與認(rèn)知障礙等。當(dāng)前，帕金森病治療主要依賴(lài)多巴胺替代療法。這種治療可以暫時(shí)緩解癥狀，但無(wú)法阻止病情進(jìn)展或改善所有類(lèi)型的癥狀。因此，探討帕金森病致病機(jī)制并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，以開(kāi)發(fā)更有效的治療策略，是帕金森病治療研究的核心方向。

近期，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉聰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)袁鵬團(tuán)隊(duì)，在《科學(xué)》（Science）上發(fā)表了題為Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease的最新研究成果。該研究鑒定出介導(dǎo)神經(jīng)元攝取帕金森病病理蛋白α-syn淀粉樣纖維的神經(jīng)元膜受體蛋白FAM171A2，并篩選獲得具有阻斷α-syn淀粉樣纖維與受體結(jié)合的小分子化合物。

大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM171A2的多個(gè)突變體與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。同時(shí)，F(xiàn)AM171A2蛋白在帕金森病患者的腦脊液和大腦組織中的表達(dá)量均高于正常對(duì)照組，F(xiàn)AM171A2蛋白水平與帕金森病的多個(gè)神經(jīng)病理標(biāo)志物具有顯著的病理相關(guān)性。因此，研究提出，F(xiàn)AM171A2是帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)基因，參與帕金森病病理發(fā)展。

進(jìn)一步，該研究通過(guò)在小鼠模型中過(guò)表達(dá)或敲低FAM171A2蛋白并結(jié)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，揭示了FAM171A2介導(dǎo)神經(jīng)元對(duì)帕金森病病理蛋白α-syn淀粉樣纖維的攝取和傳播的致病機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)毒性并加重帕金森病病理進(jìn)展。體外研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM171A2通過(guò)胞外結(jié)構(gòu)域1與α-syn淀粉樣纖維的羧基末端區(qū)域通過(guò)靜電力相互作用直接結(jié)合，且FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維具有與α-syn單體相比更高的結(jié)合親和力。研究基于已有的相互作用結(jié)構(gòu)模型，通過(guò)人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和高通量虛擬篩選技術(shù)，得到抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維結(jié)合的小分子抑制劑bemcentinib。該小分子抑制劑在體外細(xì)胞模型中可有效抑制多巴胺能神經(jīng)元對(duì)α-syn淀粉樣纖維的攝取。

上述研究提出了關(guān)于帕金森病發(fā)病機(jī)制的新見(jiàn)解，為開(kāi)發(fā)針對(duì)帕金森病致病機(jī)制的治療策略提供了可能，并為帕金森病治療干預(yù)帶來(lái)新的潛在治療靶點(diǎn)以及新的藥物研發(fā)思路。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國(guó)科學(xué)院及上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等的支持。

FAM171A2是帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)基因

小分子bemcentinib抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維的結(jié)合