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2月26日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心孫強團隊與上海交通大學毛亞飛團隊合作，在《自然》（Nature）上在線發(fā)表了題為Integrated analysis of the complete sequence of a macaque genome的研究文章。該研究首次完成了非人靈長類端粒到端粒（T2T）完整基因組組裝，解析了獼猴屬與人類的大尺度基因組差異，并以FOLH1基因家族為關鍵案例，解釋結構變異如何通過三維基因組重構調控腦細胞類型特異性表達。同時，該研究揭示了獼猴屬種間分化的遺傳學特征，為非人靈長類生物醫(yī)學模型奠定了關鍵遺傳基礎。

獼猴屬的食蟹猴和恒河猴是常用的非人靈長類實驗動物，因與人類具有較近的親緣關系而被廣泛用于生物醫(yī)學和人類演化研究。特別是，在人類特有性狀形成、疾病模型及藥物代謝等領域，獼猴屬動物模型具有重要地位。但是，現有的食蟹猴參考基因組存在大量未知序列，特別是著絲粒、片段重復（SDs）和核糖體DNA（rDNA）區(qū)域。這些區(qū)域恰恰是基因組結構和功能的重要部分，涉及染色體穩(wěn)定性、基因表達調控和染色體重排等生物學過程。這限制了靈長類演化機制及其生物醫(yī)學價值的研究。

該研究構建了食蟹猴孤雌生殖胚胎干細胞系。它具有兩套染色體遺傳信息近乎純合的特性，是構建參考基因組的理想材料。在此基礎上，研究利用自主開發(fā)的基于特有k-mer標記的分型迭代替換局部組裝工具，解決了現有組裝軟件未能或錯誤組裝的上百個復雜結構區(qū)域，構建了食蟹猴T2T基因組T2T-MFA8v1.1。這一基因組全長3.06Gbp，QV達71.27，NG50為162.13Mbp，與人類基因組T2T-CHM13v2.0水平相當。該基因組是首個非人靈長類完整參考基因組，為探索復雜基因組區(qū)域提供了重要工具。

該團隊通過分析食蟹猴完整參考基因組取得了如下認識。一是食蟹猴SD分布模式具有特異性。食蟹猴SDs總長122.51Mbp，較人類減少46%，更富集于亞端粒區(qū)。這種分布差異或驅動靈長類基因組重塑的方向性。二是rDNA分布與人類存在差異。食蟹猴rDNA僅定位于10號染色體，而在人類基因組中rDNA分布于5條近端著絲粒染色體。這一差異或為人類近端著絲粒染色體的形成以及人類疾病21三體綜合征的演化醫(yī)學機制提供新解釋。三是獼猴屬存在獨特的著絲粒結構演化。食蟹猴著絲粒由SF7家族α-衛(wèi)星主導，平均長度較人類長3.83 倍，并保留與靈長類祖先共存的古老SF8-SF13序列層，揭示了獼猴屬存在新著絲粒形成的獨特演化機制。

進一步，該研究為解析人類與獼猴屬之間的大尺度基因組結構變異及其在靈長類演化過程中的功能效應，優(yōu)化了結構變異鑒定方法，鑒定出93個人類與獼猴屬之間的固定結構變異。固定結構變異包括78個倒位、11個著絲粒重定位和4個染色體內易位，其中21個結構變異為首次報道。研究發(fā)現，在靈長類腦演化過程中，超過400個基因可能因相關結構變異而發(fā)生腦細胞類群的表達差異。

以FOLH1基因為例，其編碼的谷氨酸羧肽酶II在神經系統(tǒng)的谷氨酸調控中發(fā)揮關鍵作用。在獼猴屬中，FOLH1基因為單拷貝，而在人類中，FOLH1基因包含FOLH1和FOLH1B兩個拷貝。人類的FOLH1基因在少突膠質細胞中高表達，而FOLH1B基因在大腦不同細胞類群中幾乎不表達，且與獼猴屬FOLH1在多個細胞類群中廣泛表達的模式存在差異。為揭示這種差異的成因，研究整合單細胞多組學數據發(fā)現，在人類與獼猴屬的演化過程中，人類FOLH1B調控區(qū)的一個1.4 kbp片段特異性地丟失，導致其在腦內無法表達而“假基因化”。同時，人類的FOLH1基因由于重復事件發(fā)生，導致染色質三維結構重塑，進而改變其細胞類群表達模式。這些發(fā)現為演化過程中結構變異影響細胞類型特異性表達模式研究提供了新見解，特別在闡明譜系特異性表型形成以及人類疾病發(fā)生機制解析方面具有科學意義。

食蟹猴與恒河猴同屬于獼猴屬，但在形態(tài)學特征、行為模式和疾病易感性等方面存在差異。而這些表型差異背后的遺傳基礎未得到充分闡明，制約了兩個物種在生物醫(yī)學模型中的應用潛力。

該團隊通過泛基因組圖等手段，鑒定了240Mbp的物種間復雜結構差異區(qū)域，涵蓋了Mafa-AG/B、CYP2C76及GSTM等基因家族。其中，恒河猴CYP2C76呈現4種結構單倍型，而食蟹猴僅保留2種，這或反映了兩個物種之間的代謝差異。進而，團隊鑒定出16.76Mbp的食蟹猴與恒河猴遺傳分化區(qū)域，發(fā)現兩物種間的固定遺傳差異在調控元件中出現9.43倍富集，其中包括可能影響尾巴長度的HOXD13基因。這與食蟹猴尾巴顯著長于恒河猴的表型特征吻合。同時，這與鹿鼠尾巴適應性演化研究形成了趨同演化案例，為揭示哺乳動物尾巴形態(tài)多樣性的遺傳機制提供了新視角。

該研究通過研發(fā)新型計算工具實現了非人靈長類T2T完整基因組組裝，闡明了獼猴屬與人類在基因組結構層面的演化差異，揭示了結構變異通過三維基因組重構調控和調控元件改變等影響基因表達的細胞類型特異性，并解析了獼猴屬種間分化的遺傳學基礎，為獼猴生物醫(yī)學模型奠定了遺傳基礎。同時，該成果深化了科學家對靈長類演化醫(yī)學、生物醫(yī)學模型和譜系特異性適應的認知。

研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會、中國科學院、中國博士后科學基金會等的支持。

人類和獼猴屬的固定大尺度結構變異

FOLH1基因家族的演化歷史和多組學分析

食蟹猴與恒河猴的種間遺傳分化