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中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心沈義棟研究組聯(lián)合上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院鄢秀敏團隊發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，腦室脈絡叢中的巨噬細胞分泌大量蛋白酶Cathepsin S（CTSS），降解脈絡叢上皮細胞間的連接蛋白Claudin1（CLDN1），從而破壞血-腦脊液屏障，引發(fā)大腦功能減退。這闡明了衰老破壞血-腦脊液屏障的分子機制，并為保護血-腦脊液屏障、延緩大腦衰老提供了潛在藥物靶點。大腦作為人體的“司令部”，享有一套高度精密的保護機制，其中腦脊液扮演重要角色。腦脊液將大腦和脊髓包裹其中，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供支持和保護，是中樞神經(jīng)微環(huán)境的重要組成部分。而腦室中的脈絡叢則是腦脊液的“生產(chǎn)工廠”，通過一層特殊的上皮細胞即脈絡叢上皮細胞將血液過濾并轉(zhuǎn)化為腦脊液。脈絡叢上皮細胞是一道“濾膜”，構(gòu)建了一道堅固的防御屏障即血-腦脊液屏障。通過緊密的細胞連接，脈絡叢上皮細胞隔絕了血液中的有害物質(zhì)和炎癥因子，以保護大腦免受外界侵害。但是，隨著年齡的增長，這道屏障的“防御工事”逐漸脆弱并出現(xiàn)“漏洞”。血-腦脊液屏障破損被認為與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前，學界對于這道屏障如何喪失完整性及其背后的分子機制知之甚少。該研究定量分析不同年齡小鼠脈絡叢上皮細胞間的緊密連接蛋白發(fā)現(xiàn)，隨著衰老，僅CLDN1水平顯著下降。更重要的是，CLDN1減少與血液成分滲入大腦及炎癥反應增強呈正相關(guān)，提示CLDN1缺失或是血-腦脊液屏障破壞的關(guān)鍵因素。無論是RNA水平還是總蛋白水平，CLDN1在年輕和年老小鼠脈絡叢中的表達無顯著變化，表明CLDN1減少并非源自基因表達下調(diào)，而可能是受到某種細胞外因子的直接降解。進一步，研究顯示，蛋白酶CTSS在老年小鼠脈絡叢巨噬細胞中的表達升高并大量富集于脈絡叢腔內(nèi)。傳統(tǒng)上，CTSS被認為是胞內(nèi)溶酶體中的蛋白酶。但是，該研究發(fā)現(xiàn)，CTSS可被大量分泌至胞外，直接作用于脈絡叢上皮細胞胞間連接處的CLDN1，導致其水平下降。研究對老齡小鼠喂食或腦室注射CTSS抑制劑發(fā)現(xiàn)，脈絡叢上皮細胞間的CLDN1水平得以恢復至年輕小鼠的水平，大腦炎癥減輕，學習記憶能力提高，抑郁行為減弱。同時，研究通過腺相關(guān)病毒在老齡小鼠脈絡叢上皮細胞中過表達抗CTSS降解的CLDN1，取得了類似效果，表現(xiàn)為血-腦脊液屏障和神經(jīng)功能改善。而在年輕小鼠脈絡叢上皮細胞中敲除CLDN1則加劇屏障受損，表明CTSS-CLDN1這對酶與底物在屏障衰老中的核心作用。單細胞數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，脈絡叢中衰老細胞的積累可能通過激活巨噬細胞釋放CTSS，推動屏障破壞。研究通過檢測CCR2敲除小鼠脈絡叢，以及清除老年小鼠脈絡叢中的衰老細胞或在年輕小鼠中誘導衰老細胞，確認衰老細胞是破壞血-腦脊液屏障的“幕后黑手”之一。近日，相關(guān)研究成果以Macrophage-derived CTSS drives the age-dependent disruption of the blood-CSF barrier為題，發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）上。研究工作得到國家自然科學基金的支持。論文鏈接衰老過程中脈絡叢中巨噬細胞分泌的CTSS破壞血-腦脊液屏障影響大腦功能示意圖