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中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員劉陳立牽頭，聯(lián)合上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員肖意傳團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際上首次系統(tǒng)性闡釋合成細(xì)菌靶向抗腫瘤的雙效協(xié)同機(jī)制。這一成果究破解了困擾學(xué)界百余年的細(xì)菌抗腫瘤機(jī)制難題。自19世紀(jì)末問世以來，細(xì)菌療法歷經(jīng)百年探索，卻因作用機(jī)理不明導(dǎo)致安全性與療效難以保障，未能實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。2017年起，劉陳立團(tuán)隊(duì)將定量合成生物學(xué)研究思路應(yīng)用于細(xì)菌治療腫瘤研究中。科研團(tuán)隊(duì)歷時(shí)8年，成功破解了腫瘤與細(xì)菌之間的“對(duì)話”機(jī)制，首次揭示了細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵原理，為利用細(xì)菌治療惡性實(shí)體瘤提供了全新思路。該研究始于劉陳立團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)菌治療腫瘤的早期觀察。研究通過構(gòu)建特殊的合成菌株，發(fā)現(xiàn)合成細(xì)菌在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等疾病動(dòng)物模型上具有優(yōu)異的治療效果，展現(xiàn)了其治療腫瘤潛在的靶向性和廣譜性。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌通過一種名為白介素-10的信號(hào)分子與腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行“對(duì)話”，讓腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的白介素-10，并向細(xì)菌的“天敵”即中性粒細(xì)胞施展“定身術(shù)”，使其無法運(yùn)動(dòng)，從而讓細(xì)菌躲過免疫細(xì)胞“追捕”。同時(shí)，細(xì)菌為了自身生存而激發(fā)出的白介素-10信號(hào)分子，碰巧“喚醒”了腫瘤內(nèi)的“沉睡士兵”即CD8+ T細(xì)胞，使它們重新武裝起來，對(duì)腫瘤發(fā)起猛烈攻擊。正是這種“歪打正著”的機(jī)制讓細(xì)菌既躲過了“被殺”又攻擊了腫瘤。進(jìn)一步，該研究發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞存在的“遲滯效應(yīng)”機(jī)制。這種機(jī)制使腫瘤組織中的白介素-10受體水平高，正常組織中的白介素-10受體水平低。研究采集分析27種不同癌癥患者的臨床樣本，以驗(yàn)證上述機(jī)制。這種差異性使細(xì)菌只能夠在瘤內(nèi)躲避抗菌免疫細(xì)胞“追殺”，并在正常組織器官中被有效清除，從而保證細(xì)菌治療的安全性。研究將這一療法在多種動(dòng)物模型中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，這種合成生物改造的細(xì)菌能夠顯著抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。上述研究首次揭示了細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制，為利用合成生物技術(shù)精準(zhǔn)改造細(xì)菌提供了理論指導(dǎo)。這一成果標(biāo)志著細(xì)菌療法從“以毒攻毒”邁向“精準(zhǔn)調(diào)控”新時(shí)代。3月4日，相關(guān)研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。IL-10R遲滯效應(yīng)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細(xì)胞IL-10R高表達(dá)特性。細(xì)菌利用這一特性，實(shí)現(xiàn)了其避免被中性粒細(xì)胞快速清除，并激活了腫瘤內(nèi)組織駐留記憶CD8+ T細(xì)胞高效殺傷癌細(xì)胞。