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近期，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所柳紅團(tuán)隊(duì)和楊財(cái)廣團(tuán)隊(duì)，在ALKBH5小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)方面取得進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了靶向ALKBH5 Cys200的共價(jià)抑制劑，開(kāi)展了體外和體內(nèi)抗腫瘤活性研究并通過(guò)化學(xué)生物學(xué)手段進(jìn)行靶標(biāo)驗(yàn)證，闡明了ALKBH5共價(jià)抑制劑發(fā)揮抗急性髓系白血病作用機(jī)制。

該研究通過(guò)靶向ALKBH5的非催化位點(diǎn)Cys200殘基進(jìn)行共價(jià)藥物設(shè)計(jì)，使得干擾底物與ALKBH5結(jié)合發(fā)揮抑制作用。前期篩選與構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)以馬來(lái)酰亞胺作為共價(jià)彈頭的優(yōu)選化合物18l。質(zhì)譜驗(yàn)證及突變?cè)囼?yàn)證實(shí)，18l通過(guò)共價(jià)修飾Cys200抑制ALKBH5活性，且這一修飾可阻止底物結(jié)合ALKBH5。該化合物表現(xiàn)出強(qiáng)效的ALKBH5抑制活性和較好的選擇性，在針對(duì)急性髓系白血病的體外和體內(nèi)藥效學(xué)研究中展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤作用。

上述研究通過(guò)細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)、DARTS技術(shù)以及基于ABPP方法的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)等化學(xué)生物學(xué)手段進(jìn)行作用機(jī)制驗(yàn)證，闡明了ALKBH5抑制劑18l發(fā)揮抗急性髓系白血病作用機(jī)制，為RNA表觀遺傳領(lǐng)域的精準(zhǔn)化學(xué)調(diào)控提供了新的指導(dǎo)思路。? ?

相關(guān)研究成果作為VIP論文，發(fā)表在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國(guó)科學(xué)院的支持。

論文鏈接

新型ALKBH5共價(jià)抑制劑的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制研究