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中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員張哲團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)教授胡霽團(tuán)隊(duì)，揭示了胰高血糖素樣肽-2類似物替度魯肽在緩解奧氮平誘導(dǎo)的代謝紊亂中的潛在作用，并發(fā)現(xiàn)了下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（VMH）中表達(dá)前強(qiáng)啡肽原（Pdyn）的神經(jīng)元在這一過程中的重要作用。奧氮平等抗精神病藥物通過抑制多巴胺和5-羥色胺受體，用于治療精神分裂癥等精神疾病，但引發(fā)了代謝副作用這一臨床難題。急性使用此類藥物或?qū)е碌腕w溫，長期使用常伴隨體重增加、胰島素抵抗以及2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高。盡管臨床上嘗試使用二甲雙胍或胰高血糖素樣肽-1受體激動劑來緩解這些副作用，但效果有限，尤其是對急性低體溫的改善幾近無效。研究通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-2類似物替度魯肽能夠通過激活VMHPdyn神經(jīng)元，逆轉(zhuǎn)奧氮平對這些神經(jīng)元的抑制作用，從而改善低體溫、體重增加及血糖異常等代謝紊亂。該研究證實(shí)，VMHPdyn神經(jīng)元是奧氮平代謝副作用的核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)。研究通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)激活神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，在不影響奧氮平抗精神病療效的情況下，VMHPdyn神經(jīng)元能夠緩解奧氮平代謝副作用。進(jìn)一步，研究揭示了VMHPdyn神經(jīng)元通過投射到下丘腦和中腦區(qū)域，來調(diào)控體溫、攝食及能量代謝的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。上述研究為抗精神病藥物引發(fā)的代謝副作用提供了新的治療靶點(diǎn)，并揭示了胰高血糖素樣肽-2信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用。近日，相關(guān)研究成果以GLp-2 prevents antipsychoticsinduced metabolic dysfunction in mice為題，發(fā)表在《自然-代謝》（Nature Metabolism）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會和科技創(chuàng)新-2030重大項(xiàng)目等的支持。論文鏈接胰高血糖素樣肽-2類似物替度魯肽調(diào)節(jié)奧氮平誘導(dǎo)代謝紊亂示意圖