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近日，中國(guó)科學(xué)院精密測(cè)量科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新研究院科研人員在G蛋白偶聯(lián)受體動(dòng)態(tài)激活機(jī)制研究方面取得進(jìn)展。該研究集成全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬和核磁共振技術(shù)，解析了毒蕈堿型乙酰膽堿受體從非激活態(tài)向完全激活態(tài)轉(zhuǎn)變的動(dòng)態(tài)過程，揭示了芳香環(huán)動(dòng)力學(xué)在G蛋白偶聯(lián)受體激活過程中的核心作用。G蛋白偶聯(lián)受體是人體最大的膜蛋白受體家族。近年來，冷凍電鏡等結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)解析了大量G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)。但是，G蛋白偶聯(lián)受體通過動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，特別是各類激動(dòng)劑調(diào)控受體構(gòu)象的動(dòng)態(tài)變化以及不同配體效能差異的分子機(jī)制等問題尚不清楚。該研究采用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)，對(duì)毒蕈堿型乙酰膽堿受體在激動(dòng)劑/反向激動(dòng)劑結(jié)合、納米抗體結(jié)合、G蛋白結(jié)合等不同功能狀態(tài)進(jìn)行研究。通過累計(jì)超過100微秒的模擬數(shù)據(jù)，研究捕捉到受體激活過程中的兩個(gè)關(guān)鍵中間態(tài)，即配體結(jié)合口袋在激動(dòng)劑結(jié)合后發(fā)生收縮以及芳香環(huán)的動(dòng)態(tài)變化和傳導(dǎo)引發(fā)TM6螺旋部分打開。研究發(fā)現(xiàn)，W4006.48和F3966.44兩個(gè)關(guān)鍵芳香族氨基酸的動(dòng)態(tài)行為構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的“分子開關(guān)”：W400與激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)通過側(cè)鏈旋轉(zhuǎn)形成穩(wěn)定的堆積作用，而F396增強(qiáng)的動(dòng)力學(xué)漲落則促進(jìn)中間態(tài)向激活態(tài)轉(zhuǎn)變。同時(shí)，毒蕈堿型乙酰膽堿受體在結(jié)合不同配體時(shí)的動(dòng)態(tài)行為，解釋了液體核磁共振實(shí)驗(yàn)中譜峰的化學(xué)位移變化。該研究揭示了受體構(gòu)象變化的時(shí)序/動(dòng)態(tài)過程，突破了傳統(tǒng)“兩態(tài)模型（非激活/激活）”的理論框架，發(fā)現(xiàn)了毒蕈堿型乙酰膽堿受體激活存在多步驟動(dòng)態(tài)路徑的重要特征。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)不同配體的結(jié)合以動(dòng)態(tài)變化的形式編碼儲(chǔ)存在芳香環(huán)的運(yùn)動(dòng)中。這一成果為基于動(dòng)力學(xué)的靶向藥物設(shè)計(jì)提供了新視角。相關(guān)研究成果以Visualizing agonist-induced M2 receptor activation regulated by aromatic ring dynamics為題，發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。研究工作得到中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)員項(xiàng)目等的支持。論文鏈接毒蕈堿型乙酰膽堿受體激活機(jī)制示意圖