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3月31日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授、附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科特聘教授占成團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科大附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科主任醫(yī)師朱小玉團(tuán)隊(duì)，首次從受者自身生理功能受晝夜節(jié)律調(diào)控這一全新視角切入，揭示了異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）中干細(xì)胞輸注時(shí)間與移植后急性移植物抗宿主?。╝GVHD）發(fā)生率及嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)，為臨床預(yù)防移植后aGVHD開(kāi)辟了一條簡(jiǎn)便易行且行之有效的新路徑 。allo-HSCT是有望治愈惡性血液病、造血衰竭性疾病、先天免疫缺陷病等臨床疾病的關(guān)鍵手段。然而，臨床治療即便采用有效的免疫抑制劑進(jìn)行預(yù)防，移植后aGVHD依舊是allo-HSCT后常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致移植相關(guān)死亡的主要原因。目前，防治聚焦于利用藥物或免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞抑制供者淋巴細(xì)胞的功能，卻忽略了患者自身對(duì)移植物產(chǎn)生的作用?？蒲腥藛T從受者自身生理功能受晝夜節(jié)律調(diào)控的視角切入，通過(guò)動(dòng)物模型和臨床隊(duì)列研究，探討了干細(xì)胞回輸時(shí)間對(duì)aGVHD的影響，為相關(guān)研究開(kāi)拓了新方向。研究提示，在allo-HSCT手術(shù)時(shí)，臨床醫(yī)生需要高度關(guān)注治療時(shí)間對(duì)免疫相關(guān)并發(fā)癥的潛在影響，并在評(píng)估免疫相關(guān)治療效果時(shí)將時(shí)間因素納入考量范圍。該研究構(gòu)建了同種異基因和人源化aGVHD小鼠模型，分別在一天中的不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)小鼠進(jìn)行干細(xì)胞輸注。結(jié)果顯示，干細(xì)胞輸注時(shí)間顯著影響aGVHD的發(fā)生，且主要與受者的時(shí)間節(jié)律相關(guān)，而與干細(xì)胞采集時(shí)間無(wú)關(guān)。為驗(yàn)證動(dòng)物中觀(guān)察到的現(xiàn)象，該研究構(gòu)建了單中心外周血造血干細(xì)胞移植隊(duì)列，并依據(jù)中位回輸時(shí)間即下午2點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行分組。結(jié)果顯示，下午2點(diǎn)前回輸?shù)幕颊叩腶GVHD發(fā)生率低于下午2點(diǎn)后回輸?shù)幕颊?，同時(shí)，無(wú)移植物抗宿主病無(wú)復(fù)發(fā)生存率也得到明顯改善。為提高統(tǒng)計(jì)效能，研究還建立了中國(guó)多中心單倍體移植驗(yàn)證隊(duì)列，并得出了一致的結(jié)論。為剖析上述現(xiàn)象的機(jī)制，該研究分別檢測(cè)了患者和小鼠移植前外周血清中炎癥因子水平。研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體剛蘇醒時(shí)（患者上午7點(diǎn)和小鼠ZT14），血清包括IL-1α在內(nèi)的多種細(xì)胞因子和趨化因子濃度較低，機(jī)體呈現(xiàn)較弱的促炎環(huán)境。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，移植前患者剛蘇醒時(shí)血清中較弱的促炎環(huán)境，能夠降低供者T細(xì)胞的早期活化、增殖及IFNγ分泌。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，在ZT14進(jìn)行移植可以降低脾臟中T細(xì)胞活化以及記憶型T細(xì)胞表達(dá)。IL-1α作為經(jīng)典的“預(yù)警素”，能夠促進(jìn)包括T細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞激活。基于上述成果，研究發(fā)現(xiàn)，回輸前患者體內(nèi)IL-1α濃度與移植后aGVHD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。體外培養(yǎng)中進(jìn)一步驗(yàn)證，IL-1α能夠顯著促進(jìn)T細(xì)胞增殖與活化，而IL-1受體拮抗劑則可抑制T細(xì)胞功能。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，預(yù)防性使用IL-1α單克隆抗體，能夠減輕ZT5組小鼠aGVHD的嚴(yán)重程度。對(duì)于那些實(shí)際無(wú)法盡早回輸干細(xì)胞的患者，降低回輸前IL-1α濃度或是減低aGVHD高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的有效干預(yù)手段。相關(guān)研究成果以O(shè)ptimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease為題，發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和科技創(chuàng)新-2030重大項(xiàng)目等的支持。論文鏈接