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中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究組揭示了雙鏈RNA依賴的蛋白激酶R（PKR）在阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)生與進(jìn)展過程中異常激活的分子病理特征，開發(fā)了基于具有分子內(nèi)短雙鏈結(jié)構(gòu)環(huán)形RNA（ds-cRNA）抑制PKR異常激活的策略。AD是以淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經(jīng)炎癥為主要特征的神經(jīng)退行性疾病?，F(xiàn)有的治療策略聚焦于Aβ斑塊清除，但針對神經(jīng)炎癥的干預(yù)手段有限。研究發(fā)現(xiàn)，PKR在AD患者和AD小鼠模型中呈異常激活狀態(tài)，并與神經(jīng)炎癥及神經(jīng)元損失相關(guān)。然而，傳統(tǒng)的PKR小分子抑制劑因特異性較差、毒副作用高，難以在臨床推廣應(yīng)用。前期研究表明，ds-cRNA可與PKR結(jié)合并抑制其異常激活，展示出其作為新型RNA療法用于AD治療的潛力。該團隊利用5×FAD（以Aβ沉積為主要病理特征）和PS19（以Tau蛋白過度磷酸化為主要病理特征）兩種小鼠模型，剖析了PKR活性的動態(tài)變化。結(jié)果表明，隨著疾病進(jìn)展，PKR磷酸化水平升高，且與神經(jīng)炎癥及AD病理表現(xiàn)呈正相關(guān)。PKR基因敲除可改善小鼠的空間記憶能力。同時，與傳統(tǒng)的小分子抑制劑C16相比，ds-cRNA能夠高效結(jié)合PKR的雙鏈RNA結(jié)合域，特異性抑制PKR的異常激活，未表現(xiàn)出顯著毒性。進(jìn)一步，該研究通過腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的遞送方式并將ds-cRNA靶向表達(dá)于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)域的Aβ斑塊及磷酸化Tau蛋白沉積減少，神經(jīng)元損失降低約2倍。單次給藥后，治療效果可持續(xù)至少6個月。同時，在AD早期和晚期模型中，ds-cRNA治療均可改善小鼠的空間記憶能力。RNA測序分析顯示，ds-cRNA通過抑制PKR激活，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥通路，同時恢復(fù)突觸功能相關(guān)基因的表達(dá)，從而緩解神經(jīng)炎癥并改善AD病理表型。該研究闡明了PKR異常激活在AD病理中的關(guān)鍵作用，驗證了ds-cRNA作為新型RNA療法的潛在應(yīng)用價值。通過靶向抑制PKR的異常激活，這一策略緩解了神經(jīng)炎癥，改善了AD的病理表型和認(rèn)知功能，為AD的RNA治療提供了新策略，展現(xiàn)了潛在的臨床應(yīng)用前景。3月31日，相關(guān)研究成果以Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer’s disease phenotypes in mouse models為題，發(fā)表在《自然-生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院、上海市等的支持。論文鏈接AAV遞送的ds-cRNA在5xFAD小鼠海馬組織中減少Aβ斑沉積，抑制膠質(zhì)細(xì)胞增殖。