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生物斑圖是生命體通過自組織形成的時空有序結(jié)構(gòu)。生物斑圖展現(xiàn)出生命系統(tǒng)的復雜性，并在生物發(fā)育、生態(tài)適應(yīng)和疾病進展等領(lǐng)域發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管生物斑圖在自然界廣泛存在，其形成機制仍是未解之謎。中國科學院深圳先進技術(shù)研究院傅雄飛團隊通過構(gòu)建合成基因回路“基因開關(guān)”，闡明了簡單雙穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)與微環(huán)境時空異質(zhì)性耦合產(chǎn)生多態(tài)菌落斑圖的普適性機制，實現(xiàn)了多樣化的菌落斑圖的精準設(shè)計與合成，為探討生物斑圖的形成機制提供了新視角。研究基于常見的實驗體系——大腸桿菌菌落在瓊脂平板上的生長發(fā)現(xiàn)，即使僅依賴一個簡單的合成“基因開關(guān)”，單克隆菌落也能夠演化出復雜的空間模式。這一“基因開關(guān)”由兩個互相抑制的基因組成，分別定義為綠色狀態(tài)和紅色狀態(tài)。此前，該團隊在《自然-化學生物學》上分析報道了該“基因開關(guān)”在不同生長環(huán)境下的雙穩(wěn)態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)了生長速率變化對基因表達產(chǎn)生不均衡影響，進而重塑細胞命運決定景觀。以此為基礎(chǔ)，團隊剖析了細菌菌落的斑圖形成機制。團隊結(jié)合定量實驗與理論分析發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)即細胞生長速率，可實現(xiàn)從單個細菌細胞出發(fā)，細菌自發(fā)生長與空間擴張，形成多種不同的空間分布的菌落斑圖，包括環(huán)狀、均質(zhì)和扇區(qū)狀等斑圖模式。這些多樣性的菌落斑圖表明，即使是簡單的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，也可以在細菌菌落中引發(fā)復雜的空間組織行為。研究采用定量成像和空間分辨轉(zhuǎn)錄組學技術(shù)，分析了菌落內(nèi)部的微環(huán)境異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，菌落內(nèi)部的細胞生長速率和營養(yǎng)分布存在空間差異，且這些差異導致細胞命運多樣化。例如，菌落外圍的細胞由于獲得更多營養(yǎng)，傾向于保持綠色狀態(tài)，而內(nèi)部的細胞則通過代謝互養(yǎng)方式從外側(cè)細胞獲取較低品質(zhì)的營養(yǎng)且生長速率較慢，并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色狀態(tài)。這種微環(huán)境驅(qū)動的細胞命運分化形成了菌落的環(huán)狀模式。除確定性的細胞命運分化，研究還發(fā)現(xiàn)，基因表達的隨機性在菌落模式的形成中也起到關(guān)鍵作用。在菌落擴展的早期階段，細胞狀態(tài)的隨機切換被“奠基者效應(yīng)”放大，導致菌落外圍出現(xiàn)紅綠相嵌合的扇區(qū)狀斑圖。這種噪聲誘導的對稱性破缺現(xiàn)象，揭示了細菌菌落在均勻生長環(huán)境中如何通過自組織行為產(chǎn)生復雜的空間模式。該研究表明，即使在沒有復雜調(diào)控機制的情況下，簡單的物理化學作用如營養(yǎng)擴散、消耗和反應(yīng)動力學也能通過時空耦合產(chǎn)生復雜的模式。這為探究胚胎發(fā)育早期體軸形成、腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性等生物自組織現(xiàn)象提供了新視角。近期，相關(guān)研究成果以Colony pattern multi-stability emerges from a bistable switch為題，發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項及深圳市科技計劃的支持。經(jīng)過工程改造的細胞在紅綠兩種狀態(tài)間切換（類比陰陽），并通過“基因-細胞-群體”跨層次調(diào)控，演化出斑圖復雜性，映射出簡單（僅兩個調(diào)控節(jié)點）如何孕育復雜性的奧秘。