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中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究人員合作，揭示了α?突觸核蛋白病理傳播過(guò)程中的新關(guān)鍵因素——“柔性衣殼”。這一成果為探討帕金森病、路易體癡呆等神經(jīng)退行性疾病的傳播機(jī)制提供了新視角。

研究以α?突觸核蛋白預(yù)制纖維為病理種子，通過(guò)體外反復(fù)擴(kuò)增方式模擬病理蛋白在大腦內(nèi)的傳播過(guò)程。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原始種子經(jīng)過(guò)連續(xù)擴(kuò)增后，其神經(jīng)傳遞活性呈逐漸下降趨勢(shì)。進(jìn)一步，分析顯示，α?突觸核蛋白纖維存在兩種多態(tài)性即Mini?P型和Mini?S型。兩者的纖維核心結(jié)構(gòu)基本相似，但包裹纖維核心的“柔性衣殼”存在差異。Mini?P型纖維的柔性衣殼較為緊湊，部分屏蔽了負(fù)電荷；Mini?S型則呈現(xiàn)出相對(duì)松散的狀態(tài)。

研究利用冷凍電鏡、固體核磁共振和氫/氘交換質(zhì)譜等技術(shù)，解析了這兩種纖維在柔性區(qū)的差異。結(jié)果表明，緊湊的Mini?P型纖維由于屏蔽了部分負(fù)電荷，可以更有效地與神經(jīng)元表面的受體——硫酸乙酰肝素蛋白聚糖結(jié)合，從而更易被神經(jīng)元攝取。同時(shí)，這種結(jié)構(gòu)使突觸核蛋白病理纖維對(duì)蛋白酶的降解具有更高的抵抗力，延長(zhǎng)了細(xì)胞內(nèi)的半衰期。相反地，Mini?S型纖維在體外能夠更快地募集單體形成纖維，但其較松散的柔性衣殼導(dǎo)致神經(jīng)元致病活性較低。

研究從傳統(tǒng)關(guān)注的纖維核心轉(zhuǎn)向纖維外部柔性區(qū)域，揭示了“柔性衣殼”在病理蛋白傳播中的作用。研究通過(guò)構(gòu)建模型發(fā)現(xiàn)，α?突觸核蛋白在體內(nèi)的傳播過(guò)程可能正是由于這一柔性區(qū)域結(jié)構(gòu)的微妙調(diào)控所致。為驗(yàn)證這一觀(guān)點(diǎn)，研究利用能夠區(qū)分Mini-P型和Mini-S型纖維的構(gòu)象特異性抗體，并在來(lái)自帕金森病，路易體癡呆等患者的腦組織中檢測(cè)到類(lèi)似的病理模式，證明這一機(jī)制在人體內(nèi)同樣適用。

上述研究為揭示α?突觸核蛋白病理傳播的分子機(jī)制提供了新線(xiàn)索，并為神經(jīng)退行性疾病的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了新希望。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目等的支持。

調(diào)控神經(jīng)退行性疾病中核突觸蛋白病理傳播致病性新機(jī)理被發(fā)現(xiàn)