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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點，為把我國建設(shè)成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機構(gòu)。

——中國科學院辦院方針

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研究揭示自噬蛋白ATG-9調(diào)控溶酶體的功能

2025-04-16 生物物理研究所

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ATG-9是定位于30-60 nm囊泡上的蛋白，在自噬體形成過程中的多個步驟中發(fā)揮作用。酵母中，ATG-9作為“膜的種子”招募自噬機器，促進自噬膜的起始。同時，ATG-9具有促磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性，可調(diào)節(jié)膜脂質(zhì)的不對稱分布，影響膜形態(tài)和功能，促進自噬隔離膜的延伸。ATG-9除參與自噬過程外，哺乳動物中的ATG9A還參與協(xié)調(diào)ESCRT機器修復質(zhì)膜損傷。

在團隊前期鑒定的新自噬基因epg-5的突變體中，自噬體和非降解自噬溶體積累，造成自噬底物累積和溶酶體輕度受損。研究發(fā)現(xiàn)，在epg-5突變線蟲中，ATG-9小泡可選擇性聚集至輕度受損的溶酶體周圍。當ATG-9的促磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱時，可促進輕度受損溶酶體的修復，提高溶酶體活性，從而挽救自噬缺陷。

進一步，研究發(fā)現(xiàn)，減少磷脂酰乙醇胺合成可產(chǎn)生與ATG-9磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱突變體類似的表型。也就是說，在epg-5突變體中，降低磷脂酰乙醇胺合成同樣能夠促進溶酶體修復并改善自噬缺陷。這表明，ATG-9的磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱可能通過直接或間接地改變?nèi)苊阁w膜內(nèi)、外層磷脂的分布，進而影響膜曲率，促進溶酶體的生成和修復。

研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體功能受損及其完整性喪失與溶酶體貯積癥和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。同時，研究揭示的ATG-9磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性，為探討改善溶酶體功能障礙相關(guān)疾病的發(fā)病機制及其潛在的藥物靶點提供了新的研究思路。

4月9日，相關(guān)研究成果以The autophagy protein ATG-9 regulates lysosome function and integrity為題，發(fā)表在《細胞生物學雜志》（Journal of Cell Biology）上。研究工作得到國家自然科學基金等的支持。

論文鏈接

ATG-9參與損傷溶酶體修復的模型

中國科學院院士、生物物理研究所研究員張宏團隊在自噬研究方面取得進展。該研究發(fā)現(xiàn)了自噬關(guān)鍵蛋白ATG-9通過調(diào)控磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性以促進受損溶酶體修復的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)為溶酶體功能障礙相關(guān)疾病的治療提供了新的研究方向。ATG-9是定位于30-60 nm囊泡上的蛋白，在自噬體形成過程中的多個步驟中發(fā)揮作用。酵母中，ATG-9作為“膜的種子”招募自噬機器，促進自噬膜的起始。同時，ATG-9具有促磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性，可調(diào)節(jié)膜脂質(zhì)的不對稱分布，影響膜形態(tài)和功能，促進自噬隔離膜的延伸。ATG-9除參與自噬過程外，哺乳動物中的ATG9A還參與協(xié)調(diào)ESCRT機器修復質(zhì)膜損傷。在團隊前期鑒定的新自噬基因epg-5的突變體中，自噬體和非降解自噬溶體積累，造成自噬底物累積和溶酶體輕度受損。研究發(fā)現(xiàn)，在epg-5突變線蟲中，ATG-9小泡可選擇性聚集至輕度受損的溶酶體周圍。當ATG-9的促磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱時，可促進輕度受損溶酶體的修復，提高溶酶體活性，從而挽救自噬缺陷。進一步，研究發(fā)現(xiàn)，減少磷脂酰乙醇胺合成可產(chǎn)生與ATG-9磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱突變體類似的表型。也就是說，在epg-5突變體中，降低磷脂酰乙醇胺合成同樣能夠促進溶酶體修復并改善自噬缺陷。這表明，ATG-9的磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱可能通過直接或間接地改變?nèi)苊阁w膜內(nèi)、外層磷脂的分布，進而影響膜曲率，促進溶酶體的生成和修復。研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體功能受損及其完整性喪失與溶酶體貯積癥和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。同時，研究揭示的ATG-9磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性，為探討改善溶酶體功能障礙相關(guān)疾病的發(fā)病機制及其潛在的藥物靶點提供了新的研究思路。4月9日，相關(guān)研究成果以The autophagy protein ATG-9 regulates lysosome function and integrity為題，發(fā)表在《細胞生物學雜志》（Journal of Cell Biology）上。研究工作得到國家自然科學基金等的支持。論文鏈接ATG-9參與損傷溶酶體修復的模型

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