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近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所何智濤課題組針對(duì)核酸類活性分子中全雜原子取代五價(jià)磷立體中心的合成難題，通過(guò)發(fā)展連續(xù)取代策略，實(shí)現(xiàn)了一系列含手性五價(jià)磷立體中心的骨架制備，包括ProTide類似物、烷氧基磷酰胺、磷酸酯、硫代磷酸酯和膦酰胺等，并用于農(nóng)藥分子(?)-Fenamiphos的高效制備中，展現(xiàn)出較高的應(yīng)用價(jià)值。全雜原子取代五價(jià)磷立體中心廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥和有機(jī)催化劑中。全雜原子取代磷單元同樣是生命體中廣泛存在的核酸結(jié)構(gòu)的重要組成部分，基于此所發(fā)展的核酸類藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)（ProTide技術(shù)）即需要制備該類全雜原子取代五價(jià)磷立體中心。然而，目前針對(duì)該類骨架的不對(duì)稱催化合成方法的報(bào)道非常局限，缺乏有效和具有普適性的合成思路。前期，該課題組先后建立了三價(jià)膦介導(dǎo)的立體選擇性碳/硼-雙糖苷化反應(yīng)和三價(jià)膦苷化反應(yīng)，為糖類活性分子的修飾提供了若干思路。在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步探索解決核酸藥物中五價(jià)磷手性中心的構(gòu)建難題。從簡(jiǎn)單的酚氧基取代磷酰二氯出發(fā)，利用有機(jī)堿催化，借助連續(xù)取代策略，可以方便地引入不同的親核試劑單元。所得到的產(chǎn)物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化制備出更多類型的五價(jià)磷立體中心。利用該合成策略，可以實(shí)現(xiàn)ProTide類似物和相關(guān)農(nóng)藥分子的簡(jiǎn)潔制備。上海有機(jī)所薛小松課題組通過(guò)計(jì)算研究揭示了該合成策略立體選擇性控制的起源。路易斯堿催化劑中的芳環(huán)和磷酰二氯底物中的酚氧基間存在π-π相互作用。同時(shí)，催化劑中的硫原子和磷酰二氯底物中的氧原子還存在額外的硫鍵相互作用。相關(guān)研究成果以Stereogenic P(V) Synthesis via Catalytic Continuous Substitutions為題，發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（JACS）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海有機(jī)所金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)等的支持。論文鏈接連續(xù)取代構(gòu)建五價(jià)磷立體中心