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近日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心劉丹倩團(tuán)隊(duì)揭示了過(guò)氧化氫作為氧化還原信號(hào)分子參與睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控的因果作用及神經(jīng)機(jī)制。該研究在哺乳動(dòng)物大腦中構(gòu)建了具備細(xì)胞類型和亞細(xì)胞特異性的在體監(jiān)測(cè)與操縱體系，明確了過(guò)氧化氫在睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的關(guān)鍵作用。這一成果為氧化還原信號(hào)研究提供了新范式，并為揭示睡眠調(diào)控的進(jìn)化保守機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

該研究采用活性氧熒光染料二氫乙錠進(jìn)行在體標(biāo)記和全腦原位檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)6小時(shí)睡眠剝奪造成多個(gè)腦區(qū)活性氧水平升高，其中睡眠調(diào)控相關(guān)腦區(qū)的變化最為顯著。結(jié)合遺傳編碼的過(guò)氧化氫熒光探針roGFP2-Orp1與光纖記錄技術(shù)，研究建立了可用于小鼠深部腦區(qū)、特定亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中過(guò)氧化氫動(dòng)態(tài)變化的在體實(shí)時(shí)成像方法，來(lái)監(jiān)測(cè)多種神經(jīng)元類型在睡眠清醒周期的信號(hào)動(dòng)態(tài)特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SNrGAD2睡眠神經(jīng)元胞漿過(guò)氧化氫水平隨覺醒時(shí)間延長(zhǎng)而特異性升高，且這一趨勢(shì)在自然覺醒和強(qiáng)迫性覺醒中均可觀察到，表明過(guò)氧化氫動(dòng)態(tài)變化可作為睡眠壓力的分子表征。

進(jìn)一步，該研究構(gòu)建了細(xì)胞類型特異性的過(guò)氧化氫在體調(diào)控系統(tǒng)，明確了過(guò)氧化氫在睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的因果性作用：下調(diào)這些睡眠神經(jīng)元的胞漿過(guò)氧化氫水平，可降低小鼠的本底睡眠時(shí)長(zhǎng)并削弱其對(duì)睡眠剝奪的補(bǔ)償性反應(yīng)；相反地，利用D-型氨基酸氧化酶介導(dǎo)的化學(xué)遺傳學(xué)手段上調(diào)過(guò)氧化氫水平，可使低劑量過(guò)氧化氫具有促睡眠作用，高劑量導(dǎo)致睡眠片段化并誘發(fā)大腦炎癥反應(yīng)，提示過(guò)氧化氫需維持在適宜的生理范圍內(nèi)以發(fā)揮穩(wěn)態(tài)調(diào)控功能。這些發(fā)現(xiàn)表明，過(guò)氧化氫濃度失衡可能參與衰老和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)睡眠障礙的發(fā)生。

同時(shí)，靶向敲降實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)氧化氫的促睡眠效應(yīng)依賴于TRPM2陽(yáng)離子通道。研究顯示，在SNrGAD2睡眠神經(jīng)元中敲降TPRM2，削弱了過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)、睡眠促進(jìn)作用及其對(duì)睡眠穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。

該研究提出，在生理濃度范圍內(nèi)，大腦中的活性氧信號(hào)特別是過(guò)氧化氫，作為關(guān)鍵信號(hào)分子作用于睡眠調(diào)控環(huán)路，將覺醒過(guò)程中積累的氧化還原失衡轉(zhuǎn)化為促進(jìn)睡眠的信號(hào)，驅(qū)動(dòng)睡眠發(fā)生，以協(xié)助大腦恢復(fù)氧化還原穩(wěn)態(tài)。這揭示了大腦氧化還原信號(hào)在睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的因果性作用與新機(jī)制，支持了睡眠的抗氧化功能假說(shuō)，并為衰老及神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的睡眠障礙提供了抗氧化治療的新思路。

5月15日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細(xì)胞-代謝》（Cell Metabolism）上。研究工作得到科技創(chuàng)新2030-重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目等的支持。

過(guò)氧化氫調(diào)控哺乳動(dòng)物睡眠穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)機(jī)制