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中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心蔡時(shí)青研究組與復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生中心涂傳濤研究組合作，首次揭示表觀遺傳調(diào)控因子BAZ2B在肝臟衰老及代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝炎（MASH）纖維化中的關(guān)鍵作用，為開(kāi)發(fā)新型治療策略奠定理論基礎(chǔ)。MASH作為全球最普遍的慢性肝性疾病，可逐步發(fā)展為肝硬化、肝癌，是全球肝病死亡及肝移植的首要誘因。MASH在65歲以上人群中發(fā)病率激增，已成為老齡化社會(huì)的重大健康威脅。近期研究發(fā)現(xiàn)，肝臟衰老細(xì)胞在MASH纖維化進(jìn)程中扮演“推手”角色，然而衰老如何驅(qū)動(dòng)MASH疾病進(jìn)展的分子機(jī)制尚不清楚。表觀遺傳在衰老相關(guān)的MASH疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，表觀遺傳調(diào)控如同基因表達(dá)的“編程開(kāi)關(guān)”，環(huán)境壓力導(dǎo)致的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異?？赡苁荕ASH疾病的核心機(jī)制。前期工作中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種重要的表觀調(diào)控分子——BAZ2B。在衰老過(guò)程中，BAZ2B表達(dá)量顯著增加，抑制線粒體功能，妨礙大腦的健康老化并促進(jìn)體重增加。該研究揭示了BAZ2B在衰老相關(guān)MASH疾病進(jìn)程中的重要作用：在MASH患者肝臟活檢組織中，BAZ2B表達(dá)水平與脂肪變性及纖維化程度呈顯著正相關(guān)。全身敲除BAZ2B可顯著改善衰老小鼠及MASH模型小鼠的肝臟脂肪沉積、炎癥反應(yīng)及纖維化，并逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老表型。在分子機(jī)制上，BAZ2B通過(guò)結(jié)合糖脂代謝基因（如PPAR通路相關(guān)基因）啟動(dòng)子區(qū)域，降低染色質(zhì)可及性，抑制代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)活性；而敲除BAZ2B可使衰老肝細(xì)胞“重?zé)ɑ盍Α?，激活PPAR信號(hào)通路，重塑肝臟代謝穩(wěn)態(tài)。在年輕及老年小鼠中，肝細(xì)胞特異性敲低BAZ2B均能有效阻斷MASH飲食誘導(dǎo)的病理進(jìn)程，證實(shí)其作為治療靶點(diǎn)的可行性。上述發(fā)現(xiàn)表明，通過(guò)靶向BAZ2B使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)恢復(fù)活力是減輕肝臟細(xì)胞衰老和纖維化的潛在策略。全面認(rèn)識(shí)衰老與慢性肝病之間的復(fù)雜聯(lián)系具有重要意義。逆轉(zhuǎn)肝臟細(xì)胞衰老是預(yù)防和治療包括MASH在內(nèi)的慢性疾病的潛在途徑。研究構(gòu)建了BAZ2B-PPAR-脂質(zhì)代謝軸這一連接表觀遺傳、衰老與肝纖維化的關(guān)鍵通路，為開(kāi)發(fā)靶向染色質(zhì)重塑的抗衰老療法提供了新方向。5月19日，相關(guān)研究成果以Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis為題，發(fā)表在《自然-衰老》（Nature Aging）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部、中國(guó)科學(xué)院的支持。論文鏈接