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近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院鄭輝團(tuán)隊(duì)揭示了通過調(diào)控細(xì)胞周期影響表觀遺傳修飾，進(jìn)而促進(jìn)體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的新機(jī)制。研究通過將轉(zhuǎn)錄激活域VP16（源自皰疹病毒）融合到兩個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子OCT4和SOX2上，構(gòu)建出增強(qiáng)型因子組合OvSvK（OCT4-VP16/SOX2-VP16/KLF4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子組合OSK（OCT4/SOX2/KLF4），OvSvK新組合在重編程第4天就能誘導(dǎo)出具生殖系嵌合能力的iPSCs，重編程速度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法。單細(xì)胞測序和實(shí)驗(yàn)表明，OvSvK能夠顯著調(diào)控細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)改變——縮短DNA合成前期（G1期）、延長DNA合成期（S期），從而快速建立與胚胎干細(xì)胞類似的周期模式。通過siRNA文庫對細(xì)胞周期基因的篩選，研究團(tuán)隊(duì)獲得在OSK體系過表達(dá)細(xì)胞周期蛋白E1 基因（Ccne1），同時(shí)敲降G1/S-特異性周期蛋白-D1（Ccnd1）和多重腫瘤抑制基因（Cdkn2a）的因子組合（CCC）。該組合同樣可影響細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)、加速重編程，進(jìn)一步證明了細(xì)胞周期調(diào)控在重編程過程中扮演重要角色。研究團(tuán)隊(duì)比較分析了OSK和OvSvK體系中基因表達(dá)、染色質(zhì)開放水平以及組蛋白甲基化、乙?；缺碛^遺傳修飾的異同。研究發(fā)現(xiàn)，在OvSvK中高表達(dá)但并非被OS（OCT4/SOX2）直接調(diào)控的下游基因，具有較低的H3K27me3（組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化）修飾水平。這些基因的表達(dá)和表觀修飾水平在CCC體系中具有相似現(xiàn)象，暗示細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)改變影響表觀修飾在子代細(xì)胞的遺傳。已有研究表明，染色質(zhì)在復(fù)制之后，新合成染色質(zhì)上的表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）需要經(jīng)歷S期?和?G2期?到?M期?的轉(zhuǎn)變（S-G2/M），而后在子代細(xì)胞G1中逐漸恢復(fù)。但是，這種表觀遺傳修飾的延遲恢復(fù)對細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控尚未有報(bào)道。該研究結(jié)合熒光泛素化細(xì)胞周期指示系統(tǒng)（Fucci）以及圖像識別等方法，分析重編程中處于不同細(xì)胞周期細(xì)胞的表觀遺傳修飾水平，揭示了OvSvK的G1期縮短阻礙H3K27me3恢復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)基因表達(dá)水平的提高。綜上所述，該研究闡明了OvSvK快速重編程機(jī)制：一方面，OvSvK融合VP16促進(jìn)OS直接下游基因的表達(dá)；另一方面，OvSvK通過改變細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)，影響組蛋白H3K27me3對非OS直接下游基因表達(dá)的調(diào)控。研究工作為理解細(xì)胞周期影響表觀遺傳修飾，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供了新視角，也為深入理解重編程機(jī)制提供了理論支持。相關(guān)研究成果以Enhanced Activities of OCT4 and SOX2 Promote Epigenetic Reprogramming by Shortening G1 Phase為題，發(fā)表在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）上。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等的支持。論文鏈接OvSvK促進(jìn)重編程機(jī)制示意圖