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弱精癥是男性不育最常見的原因之一，表現(xiàn)為精子運動能力缺陷。精子鞭毛具有標志性的“9+2”軸絲結構，由9組微管二聯(lián)體圍繞中央微管（CA）組成，通過動力蛋白臂引起軸絲微管相互之間滑動，促使精子鞭毛擺動，進而產生精子游動。目前，哺乳動物精子鞭毛軸絲中央微管的精細結構和功能機制仍不清楚，制約了對弱精癥發(fā)病分子機理的科學闡釋。

6月5日，中國科學院生物物理研究所孫飛研究組聯(lián)合北京師范大學教授陳蘇仁、重慶市婦幼保健院教授黃國寧/林婷婷、中國科學技術大學教授張志勇等團隊，在《細胞研究》（Cell?Research）雜志發(fā)表題為In situ structure of the mouse sperm central apparatus reveals mechanistic insights into asthenozoospermia的研究論文。

研究團隊利用最先進的原位冷凍電鏡技術，結合AlphaFold2等人工智能蛋白質結構預測技術，克服樣品制備、數據采集和圖像處理方面的技術難題，首次解析出小鼠精子軸絲中央微管的高分辨率原位結構（局部分辨率最高達5.5 埃）。該研究清晰呈現(xiàn)了C1-C2微管及其內外結合蛋白的組裝模式，搭建出包含466個蛋白亞基的結構模型，鑒定出39種不同的組成亞基，其中8種（GRK3、ANKMY1、LRRC43、GOT1L1、LRRD1、MAP1S、GMCL1/BTBD16和SPACA9）為全新發(fā)現(xiàn)的精子軸絲中央微管組分。

在中央微管結構中，CFAP47和HYDIN是兩個關鍵組分，二者均是長鏈狀的ASH結構域組成蛋白。該研究首次揭示了這兩種蛋白的全長結構，精準闡明了它們協(xié)同構筑柔性連接橋梁從而發(fā)揮穩(wěn)固C1-C2微管的關鍵作用。具體而言，HYDIN在C1和C2微管外側環(huán)繞形成半圓形結構，其N末端參與強化C1-C2連接，C末端則在C2微管中提供軸向支撐。CFAP47構成了中央微管連接橋的主體結構，其N末端結構域與C1微管結合，通過中央的CFAP47環(huán)與HYDIN相互作用，并通過C末端與C2微管相連。為了進一步證實CFAP47與弱精癥的關系，研究人員還通過Cfap47基因敲除小鼠的精子表型分析及軸絲原位結構研究，并結合臨床弱精癥患者數據，闡明了CFAP47蛋白缺陷導致精子鞭毛運動障礙的致病機理。

該研究首次揭示了哺乳動物精子軸絲中央微管的精細組裝機制，并系統(tǒng)闡釋了中央微管組成蛋白缺陷導致精子鞭毛運動障礙的致病機理，運用“高分辨原位結構+動物模型+臨床數據”三位一體的研究策略，為弱精癥的精準診療提供了新見解。

該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項等的資助。

論文鏈接

小鼠精子軸絲中央微管的原位結構示意圖