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隨著年齡增長，干細胞儲備耗竭及其引發(fā)的組織再生與穩(wěn)態(tài)維持能力下降，是機體衰老和衰老相關(guān)疾病的關(guān)鍵特征。然而，干細胞耗竭在衰老過程中是因還是果，以及外源性干細胞移植能否有效延緩衰老，一直是未解的科學(xué)難題。此外，人類干細胞在衰老微環(huán)境中的植入效率低、駐留時間短，加上潛在致瘤風(fēng)險，成為干細胞療法用于衰老干預(yù)的技術(shù)瓶頸。

近日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組與曲靜研究組，聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思課題組，構(gòu)建出兼具抗衰老、抗應(yīng)激和抗惡性轉(zhuǎn)化能力的工程化人類抗衰型間充質(zhì)祖細胞（SRC），并在靈長類動物模型中驗證了其延緩多器官衰老的效果，為人類衰老干預(yù)提供了新的細胞治療范式。

2011年，研究團隊在人類多能干細胞中首次實現(xiàn)早衰致病基因的精準(zhǔn)靶向矯正，證明了基因線路遺傳改造可逆轉(zhuǎn)人類細胞衰老時鐘，為工程化長壽細胞的產(chǎn)生奠定理論基礎(chǔ)。歷經(jīng)十余年探索，團隊通過合成生物學(xué)重編程，構(gòu)建了抗衰型人間充質(zhì)祖細胞（SRC）技術(shù)體系——SRC 1.0和SRC 2.0。SRC 1.0（2017）對氧化樞紐基因NRF2實施精準(zhǔn)編輯，強化細胞內(nèi)源性抗氧化防御網(wǎng)絡(luò)，建立具備代謝高活力與基因組高穩(wěn)態(tài)的增強型細胞。SRC 2.0（2019）對長壽節(jié)點基因FOXO3進行雙位點工程化改造，重構(gòu)磷酸化信號時空調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，賦予工程化祖細胞可移植的增強型功能特性。

該研究對SRC 2.0進行了系統(tǒng)的抗衰表型分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)OXO 3增強型SRC展現(xiàn)出顯著的抗衰老活性、強大的環(huán)境適應(yīng)能力及優(yōu)異的安全性特征，能夠有效抵抗衰老微環(huán)境并規(guī)避致瘤風(fēng)險。

該團隊選用生理狀態(tài)相當(dāng)于60歲至70歲健康人類的老年食蟹猴作為實驗?zāi)Ｐ?，開展為期44周的SRC干預(yù)研究。多次靜脈注射SRC未導(dǎo)致不良事件，組織病理學(xué)評估也排除了移植細胞的損傷性及致瘤風(fēng)險，確證了SRC移植在非人靈長類模型中的安全性與免疫耐受性。

通過系統(tǒng)生物學(xué)研究范式，該研究全面評估了SRC對靈長類衰老模型的干預(yù)效果。結(jié)果表明，SRC移植可顯著延緩猴多器官衰老進程，重建機體穩(wěn)態(tài)平衡，表現(xiàn)為提升認知功能、改善多組織退行性病變、減少衰老細胞積累、增強基因組穩(wěn)定性等。在基因表達層面，SRC移植可實現(xiàn)半數(shù)以上組織的衰老相關(guān)基因表達網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性年輕化重構(gòu)，并在單細胞維度逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵系統(tǒng)中衰老相關(guān)基因的表達譜?；跈C器學(xué)習(xí)的衰老時鐘分析證實，未成熟神經(jīng)元生物學(xué)年齡被逆轉(zhuǎn)6歲至7歲，卵母細胞的生物學(xué)年齡被逆轉(zhuǎn)5歲。

同時，機制探究表明，SRC釋放的外泌體在促進細胞年輕化、抑制慢性炎癥以及維持基因組與表觀基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮了核心作用。

6月13日，相關(guān)研究成果以Senescence-resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates為題，發(fā)表在《細胞》（Cell）上。

論文鏈接

SRC長壽基因遺傳改造原理