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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

首頁 > 科研進(jìn)展

研究揭示GnRH保守識(shí)別機(jī)制和受體激活分子基礎(chǔ)

2025-06-18 上海藥物研究所

【字體：大中小】

語音播報(bào)

針對(duì)上述問題，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員段佳和研究員徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，通過高分辨率冷凍電鏡技術(shù)解析了豬源、非洲爪蟾源GnRHR與哺乳動(dòng)物內(nèi)源性GnRH及Gq蛋白的激動(dòng)態(tài)復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并對(duì)近10種該靶點(diǎn)藥物分子進(jìn)行深入構(gòu)效關(guān)系分析，揭示了GnRH保守識(shí)別機(jī)制和受體激活分子基礎(chǔ)，為開發(fā)新一代生殖疾病和癌癥治療藥物提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)模板。

GnRHR是進(jìn)化高度保守的基因，其廣泛存在于脊椎動(dòng)物中，并執(zhí)行類似的生理功能。研究通過跨物種序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)，通常非哺乳動(dòng)物的GnRHR保留典型的Helix 8結(jié)構(gòu)，而哺乳動(dòng)物中缺失該結(jié)構(gòu)域?；诖?，研究人員篩選了兩種與人源GnRHR具有代表性差異的物種——與人源GnRHR序列同源性高達(dá)91.2%的豬源GnRHR（pGnRHR）和與人源GnRHR序列同源性為44.3%的非洲爪蟾源GnRHR（fGnRHR）。進(jìn)而，該團(tuán)隊(duì)解析了GnRH激活狀態(tài)下，pGnRHR和fGnRHR分別與Gq蛋白結(jié)合形成的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，其分辨率分別達(dá)到3.18 ?和2.67 ?。

結(jié)構(gòu)研究顯示，GnRH在兩種復(fù)合物中均以獨(dú)特且保守的“倒U形”構(gòu)象嵌入受體正構(gòu)口袋，其N端與C端分別插入受體口袋不同區(qū)域，并與跨膜螺旋（TM3、TM5–TM7）及胞外環(huán)（ECL2/3）上關(guān)鍵殘基形成特異性相互作用。同時(shí)，多物種序列比對(duì)結(jié)果揭示，該結(jié)合口袋周圍關(guān)鍵殘基具有高度保守性。其中，K^3.32、Y^6.51及Y^6.52等殘基通過氫鍵和π–π堆疊相互作用穩(wěn)定GnRH的結(jié)合模式，突顯了GnRH識(shí)別在物種進(jìn)化中的保守特征。進(jìn)一步，研究人員觀察到如fGnRHR等特定物種在ECL3構(gòu)象上的差異，提示該區(qū)域或參與功能精細(xì)調(diào)控的進(jìn)化適應(yīng)。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，結(jié)構(gòu)中揭示的保守殘基對(duì)GnRH誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)具有顯著影響，驗(yàn)證了結(jié)構(gòu)–功能之間的內(nèi)在聯(lián)系。

進(jìn)一步，研究人員基于激動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建并分析了9種已上市GnRH類似物的受體結(jié)合構(gòu)象，系統(tǒng)總結(jié)了其構(gòu)效關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，多肽中第6位甘氨酸被D型氨基酸取代，可顯著增強(qiáng)其“預(yù)折疊”能力，穩(wěn)定其激動(dòng)構(gòu)象，進(jìn)而提高藥物活性并增強(qiáng)突變耐受性。

這一研究揭示了GnRH類似物激活受體分子機(jī)制，為新一代GnRHR靶向藥物優(yōu)化提供了明確方向，并為新一代小分子與多肽藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與創(chuàng)新開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

近日，相關(guān)研究成果以Cryo-EM Structures of GnRHR: Foundations for Next-Generation Therapeutics為題，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院及上海市等的支持。

GnRH與非洲爪蟾源以及豬源GnRHR-Gq復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

GnRHR藥物建模與構(gòu)效關(guān)系示意圖

????GnRHR是GnRH的受體，也是不孕癥、前列腺癌等生殖系統(tǒng)疾病的治療靶點(diǎn)與畜牧業(yè)中高效繁殖的“秘密武器”。低表達(dá)和不穩(wěn)定的GnRHR精密地調(diào)控人體生殖平衡，但學(xué)界對(duì)GnRHR精確識(shí)別激素信號(hào)并激活下游通路機(jī)制尚不明晰。同時(shí)，GnRHR的異常激活或抑制與不孕癥、性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥及前列腺癌等疾病相關(guān)。盡管如亮丙瑞林、戈舍瑞林等GnRH類似物已應(yīng)用于臨床，但其快速降解和脫靶效應(yīng)限制了療效，且GnRH如何激活GnRHR的結(jié)構(gòu)信息長期缺失，阻礙了靶向藥物理性設(shè)計(jì)。針對(duì)上述問題，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員段佳和研究員徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，通過高分辨率冷凍電鏡技術(shù)解析了豬源、非洲爪蟾源GnRHR與哺乳動(dòng)物內(nèi)源性GnRH及Gq蛋白的激動(dòng)態(tài)復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并對(duì)近10種該靶點(diǎn)藥物分子進(jìn)行深入構(gòu)效關(guān)系分析，揭示了GnRH保守識(shí)別機(jī)制和受體激活分子基礎(chǔ)，為開發(fā)新一代生殖疾病和癌癥治療藥物提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)模板。GnRHR是進(jìn)化高度保守的基因，其廣泛存在于脊椎動(dòng)物中，并執(zhí)行類似的生理功能。研究通過跨物種序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)，通常非哺乳動(dòng)物的GnRHR保留典型的Helix 8結(jié)構(gòu)，而哺乳動(dòng)物中缺失該結(jié)構(gòu)域?；诖?，研究人員篩選了兩種與人源GnRHR具有代表性差異的物種——與人源GnRHR序列同源性高達(dá)91.2%的豬源GnRHR（pGnRHR）和與人源GnRHR序列同源性為44.3%的非洲爪蟾源GnRHR（fGnRHR）。進(jìn)而，該團(tuán)隊(duì)解析了GnRH激活狀態(tài)下，pGnRHR和fGnRHR分別與Gq蛋白結(jié)合形成的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，其分辨率分別達(dá)到3.18 ?和2.67 ?。結(jié)構(gòu)研究顯示，GnRH在兩種復(fù)合物中均以獨(dú)特且保守的“倒U形”構(gòu)象嵌入受體正構(gòu)口袋，其N端與C端分別插入受體口袋不同區(qū)域，并與跨膜螺旋（TM3、TM5–TM7）及胞外環(huán)（ECL2/3）上關(guān)鍵殘基形成特異性相互作用。同時(shí)，多物種序列比對(duì)結(jié)果揭示，該結(jié)合口袋周圍關(guān)鍵殘基具有高度保守性。其中，K3.32、Y6.51及Y6.52等殘基通過氫鍵和π–π堆疊相互作用穩(wěn)定GnRH的結(jié)合模式，突顯了GnRH識(shí)別在物種進(jìn)化中的保守特征。進(jìn)一步，研究人員觀察到如fGnRHR等特定物種在ECL3構(gòu)象上的差異，提示該區(qū)域或參與功能精細(xì)調(diào)控的進(jìn)化適應(yīng)。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，結(jié)構(gòu)中揭示的保守殘基對(duì)GnRH誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)具有顯著影響，驗(yàn)證了結(jié)構(gòu)–功能之間的內(nèi)在聯(lián)系。進(jìn)一步，研究人員基于激動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建并分析了9種已上市GnRH類似物的受體結(jié)合構(gòu)象，系統(tǒng)總結(jié)了其構(gòu)效關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，多肽中第6位甘氨酸被D型氨基酸取代，可顯著增強(qiáng)其“預(yù)折疊”能力，穩(wěn)定其激動(dòng)構(gòu)象，進(jìn)而提高藥物活性并增強(qiáng)突變耐受性。這一研究揭示了GnRH類似物激活受體分子機(jī)制，為新一代GnRHR靶向藥物優(yōu)化提供了明確方向，并為新一代小分子與多肽藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與創(chuàng)新開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。近日，相關(guān)研究成果以Cryo-EM Structures of GnRHR: Foundations for Next-Generation Therapeutics為題，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院及上海市等的支持。GnRH與非洲爪蟾源以及豬源GnRHR-Gq復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)GnRHR藥物建模與構(gòu)效關(guān)系示意圖

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