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作為一種典型的增齡性感覺(jué)神經(jīng)障礙，老年性耳聾以不可逆的進(jìn)行性聽(tīng)力下降為特征，不僅嚴(yán)重?fù)p害聽(tīng)覺(jué)功能，還可能引發(fā)社交障礙、認(rèn)知衰退，并增加阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。耳蝸衰老是造成老年性耳聾的主要原因，然而目前對(duì)其分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的作用機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)性認(rèn)知，嚴(yán)重阻礙了靶向治療策略的開(kāi)發(fā)。這一研究的瓶頸主要源于：現(xiàn)有研究主要依賴(lài)嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型，但其耳蝸結(jié)構(gòu)與靈長(zhǎng)類(lèi)存在顯著差異；人類(lèi)耳蝸樣本的稀缺性進(jìn)一步限制了研究的臨床相關(guān)性。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧、曲靜，東南大學(xué)教授柴人杰和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院教授王思領(lǐng)銜的合作團(tuán)隊(duì)，首次繪制了靈長(zhǎng)類(lèi)耳蝸衰老的細(xì)胞分子圖譜，并系統(tǒng)性地闡明了靈長(zhǎng)類(lèi)耳蝸衰老的關(guān)鍵表型與分子特征，確定了毛細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC35F1表達(dá)下調(diào)是耳蝸衰老的核心分子標(biāo)志和驅(qū)動(dòng)力，同時(shí)證實(shí)二甲雙胍治療對(duì)耳蝸的保護(hù)作用，實(shí)現(xiàn)從機(jī)制發(fā)現(xiàn)到臨床可轉(zhuǎn)化干預(yù)策略的跨越，為老年性耳聾的防治提供了全新的靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，解決了靈長(zhǎng)類(lèi)耳蝸組織解剖分離與單細(xì)胞解離的技術(shù)難題?；谶@一進(jìn)展，研究采用多維度分析策略，系統(tǒng)闡明了耳蝸衰老的關(guān)鍵生物學(xué)特征。在組織層面，科研人員通過(guò)精細(xì)的組織染色和表型刻畫(huà)，鑒定了毛細(xì)胞丟失、螺旋神經(jīng)元加速衰老、炎癥損傷加劇、血管紋萎縮及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙等核心病理改變；在細(xì)胞分子層面，研究結(jié)合單細(xì)胞核測(cè)序技術(shù)與人工智能深度學(xué)習(xí)模型，實(shí)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類(lèi)耳蝸衰老的高通量高精度分子圖譜繪制，不僅完成了對(duì)稀有毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元亞群的高效捕獲與精準(zhǔn)注釋?zhuān)l(fā)現(xiàn)這些感音核心細(xì)胞表現(xiàn)出最顯著的衰老相關(guān)轉(zhuǎn)錄紊亂。其中，毛細(xì)胞中跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC35F1的特異性下調(diào)被確定為靈長(zhǎng)類(lèi)耳蝸衰老的關(guān)鍵分子標(biāo)志，為闡明其分子機(jī)制提供了重要線(xiàn)索。為探究SLC35F1的作用，研究人員在毛細(xì)胞系中敲低Slc35f1，顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示其沉默表達(dá)會(huì)加速毛細(xì)胞丟失。借助AAV載體遞送技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠毛細(xì)胞中特異性敲低Slc35f1基因，成功復(fù)現(xiàn)了老年性耳聾的關(guān)鍵病理特征，包括衰老標(biāo)志物的累積、毛細(xì)胞纖毛結(jié)構(gòu)紊亂和數(shù)量減少以及聽(tīng)力功能下降。研究團(tuán)隊(duì)的前期研究揭示了治療2型糖尿病的二甲雙胍對(duì)老年靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物具有顯著的衰老保護(hù)作用。在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步探索了二甲雙胍對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)老年耳蝸的保護(hù)作用。長(zhǎng)達(dá)3.3年的給藥干預(yù)結(jié)果顯示，接受臨床劑量二甲雙胍治療的年老食蟹猴耳蝸組織呈現(xiàn)出顯著的年輕化逆轉(zhuǎn)：毛細(xì)胞丟失和血管紋萎縮程度明顯減輕，衰老神經(jīng)元比例顯著降低。轉(zhuǎn)錄組分析揭示，二甲雙胍通過(guò)雙重機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用：一方面下調(diào)炎癥相關(guān)基因，另一方面上調(diào)聲音感知與神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)等關(guān)鍵功能基因的表達(dá)。該成果不僅顯著深化了對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)聽(tīng)覺(jué)退行性病變的理解，為老年性耳聾的早期預(yù)警提供了關(guān)鍵生物標(biāo)志物，更在機(jī)制解析與藥物干預(yù)層面為開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性靶向治療策略奠定了理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)，有望為老年性耳聾的防治開(kāi)辟潛在的臨床干預(yù)路徑。6月20日，相關(guān)研究成果以Single-Cell Profiling Identifies Hair Cell SLC35F1 Deficiency as a Signature of Primate Cochlear Aging為題，發(fā)表在《自然-衰老》（Nature Aging）上。論文鏈接靈長(zhǎng)類(lèi)耳蝸衰老的細(xì)胞分子機(jī)制