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近日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所呂偉研究組聯(lián)合國內(nèi)外科研人員，利用免疫缺陷患者來源的T細(xì)胞受體（TCR）信號蛋白CARD11突變體，構(gòu)建Card11不同基因突變型小鼠，揭示了TCR信號通路強(qiáng)度與腫瘤中T細(xì)胞耗竭性分化的關(guān)系。該研究闡明了腫瘤內(nèi)持續(xù)TCR刺激誘導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭并非抗腫瘤功能喪失，而是對異質(zhì)性腫瘤識別的缺陷。這提示，調(diào)控CARD11介導(dǎo)的TCR信號強(qiáng)度，能夠改變腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤CD8⁺?T細(xì)胞的克隆多樣性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，為癌癥免疫治療提供新思路。

CD8⁺ T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中受到持續(xù)的腫瘤抗原刺激，從而分化成耗竭性CD8⁺ T細(xì)胞（Tex）。一直以來，耗竭性分化被認(rèn)為是腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的重要因素。但是，近年來研究發(fā)現(xiàn)，Tex具有一定的抗腫瘤能力，但其功能受到腫瘤抗原性低及多種免疫抑制性受體的制約。因此，探討Tex分化的分子機(jī)制對開發(fā)更有效的腫瘤免疫治療策略具有重要意義。

該研究基于攜帶多種CARD11突變的轉(zhuǎn)基因小鼠建立腫瘤模型發(fā)現(xiàn)，CD8⁺ T細(xì)胞中TCR下游CARD11信號強(qiáng)度過高阻滯CD8⁺ T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的耗竭性分化；相反，相對溫和的TCR信號強(qiáng)度促進(jìn)Tex在腫瘤中的分化和積累。同時(shí)，研究分選小鼠及人非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織中浸潤的CD8⁺ T細(xì)胞進(jìn)行體外殺傷實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了Tex擁有強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺傷功能。研究對Tex進(jìn)行單細(xì)胞TCR測序發(fā)現(xiàn)，Tex群體呈現(xiàn)出高度寡克隆化特征，且其TCR免疫組庫的多樣性受限，這意味著Tex只能識別有限的腫瘤抗原。由于腫瘤持續(xù)突變和進(jìn)化導(dǎo)致的抗原逃逸，Tex無法有效清除腫瘤。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，CARD11這一骨架蛋白通過感受上游TCR信號強(qiáng)度來調(diào)控TCR復(fù)合體在胞內(nèi)運(yùn)輸與降解，從而決定CD8⁺?T細(xì)胞的分化命運(yùn)。

上述研究揭示了TCR信號強(qiáng)度與Tex分化的負(fù)相關(guān)性，證明了腫瘤抗原識別多樣性受限是Tex無法清除腫瘤的關(guān)鍵原因。

6月18日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接

TCR信號通路強(qiáng)度與腫瘤中T細(xì)胞耗竭性分化的關(guān)系