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系統(tǒng)性紅斑狼瘡是復(fù)雜的自身免疫性疾病，其免疫細(xì)胞mTORC1信號通路的異常激活，進(jìn)而造成自噬功能損傷，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡重要致病機(jī)制之一。近年來，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑雷帕霉素已應(yīng)用于自身免疫性疾病的臨床治療，但其口服生物利用度低，且長期用藥副作用明顯。此前，有研究利用納米藥物遞送以提高雷帕霉素體內(nèi)療效，但依賴抗體修飾的靶向策略存在免疫原性風(fēng)險高、制備工藝復(fù)雜等問題。針對上述問題，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員巫林平團(tuán)隊聯(lián)合中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院主任醫(yī)師林智明，合成了一系列具有不同功能化學(xué)基團(tuán)的樹枝狀類脂分子，并基于此構(gòu)建與篩選出具有天然靶向巨噬細(xì)胞能力的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）。同時，該團(tuán)隊驗(yàn)證了包載mTOR抑制劑雷帕霉素的LNP可對系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型小鼠進(jìn)行有效治療，并闡明了其對巨噬細(xì)胞mTORC1信號通路的調(diào)控機(jī)制。研究采用發(fā)散合成法，合成了一系列具有氟化、甲基化或吡咯烷酮化功能化學(xué)基團(tuán)的樹枝狀類脂分子，并結(jié)合LNP技術(shù)構(gòu)建與篩選出氟化表面修飾的新型C18-3F LNP。該LNP可在免疫器官脾臟和骨髓中特異性蓄積，無需抗體修飾即可實(shí)現(xiàn)對巨噬細(xì)胞的天然靶向。同時，研究人員利用包載雷帕霉素的Rapa@C18-3F LNP證實(shí)，該LNP可顯著延緩系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型MRL/lpr小鼠的免疫系統(tǒng)激活，修復(fù)小鼠皮膚損傷，有效緩解狼瘡性腎炎癥狀。進(jìn)一步，研究證明，Rapa@C18-3F LNP可抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型小鼠的巨噬細(xì)胞mTORC1信號通路異常激活，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2極化，并恢復(fù)其自噬功能，促進(jìn)異常沉積的自噬體降解清除。同時，Rapa@C18-3F LNP可逆轉(zhuǎn)雷帕霉素長期給藥導(dǎo)致的耐藥性，且連續(xù)給藥后均未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，證明該LNP可在長期用藥過程中保持良好的治療效果與生物安全性。這一研究為基于納米藥物靶向巨噬細(xì)胞的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療提供了重要理論依據(jù)和潛在治療策略。近日，相關(guān)研究成果以Macrophage-targeted lipid nanoparticles based on Dendron-like lipids deliver mTOR inhibitor to alleviate systemic lupus erythematosus為題，發(fā)表在《化學(xué)工程雜志》（Chemical Engineering Journal）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部、廣東省等的支持。論文鏈接基于樹枝狀類脂的巨噬細(xì)胞靶向脂質(zhì)納米顆粒負(fù)載mTOR抑制劑緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡