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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書(shū)記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁(yè) > 科研進(jìn)展

科學(xué)家提出LAG-3順式鄰近激活機(jī)制和自免治療新策略

2025-07-02 生物物理研究所

【字體：大中小】

語(yǔ)音播報(bào)

免疫檢查點(diǎn)通路特別是PD-1和LAG-3，在活化的T細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)并精細(xì)負(fù)調(diào)其功能，從而在多種免疫疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來(lái)，PD-1及其配體PD-L1的阻斷抗體廣泛用于腫瘤免疫治療，同時(shí)PD-1激動(dòng)抗體也在自身免疫病中初現(xiàn)治療潛力。LAG-3是另一經(jīng)典的T細(xì)胞抑制性受體。LAG-3和PD-1都特異表達(dá)在腫瘤相關(guān)耗竭性T細(xì)胞表面，但有研究發(fā)現(xiàn)LAG-3可更特異地表達(dá)在自身免疫相關(guān)的致病性T細(xì)胞。盡管LAG-3阻斷抗體Relatlimab已被獲批用于治療黑色素瘤，但其臨床療效相對(duì)有限，且高度依賴與PD-1抗體的聯(lián)合使用。雖然LAG-3與PD-1幾乎同期在30多年前被發(fā)現(xiàn)，但其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及配體調(diào)控機(jī)制仍是未解之謎，制約了該通路的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展。因此，剖析LAG-3激活機(jī)制，對(duì)于突破當(dāng)前免疫治療瓶頸、推動(dòng)新一代免疫治療策略研發(fā)至關(guān)重要。

近日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所婁繼忠研究組與合作者，首次系統(tǒng)性揭示了LAG-3抑制受體由其經(jīng)典配體MHC-II調(diào)控的條件性激活機(jī)制：LAG-3不是簡(jiǎn)單依賴配體結(jié)合本身，而是依賴MHC-II介導(dǎo)的TCR空間鄰近效應(yīng)，使LAG-3與TCR復(fù)合物形成順式共定位并發(fā)生相分離，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)CD4⁺ T細(xì)胞的有效抑制。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了人們對(duì)免疫檢查點(diǎn)特別是LAG-3激活機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)知。LAG-3對(duì)激活條件的高度依賴性，意味著其在體內(nèi)難以被有效觸發(fā)，但這為精準(zhǔn)干預(yù)自身免疫性T細(xì)胞提供了獨(dú)特機(jī)會(huì)?；谶@一機(jī)制，該研究創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)出靶向LAG-3與TCR的雙特異T細(xì)胞抑制抗體（BiTS）。BiTS可特異性調(diào)控LAG-3陽(yáng)性的致病性T細(xì)胞，并在多種自身免疫病動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著的治療效果。

同時(shí)，該研究提出“順式共定位依賴性免疫檢查點(diǎn)”新概念，表明LAG-3不是傳統(tǒng)意義上單純依賴配體結(jié)合的受體，其功能調(diào)控依賴其在免疫突觸中與TCR的空間距離。這種條件性機(jī)制一定程度上解釋了LAG-3在癌癥治療中單藥效果有限的原因，也為其在自身免疫疾病中富有潛力的應(yīng)用提供了理論支持。進(jìn)一步，該研究提出了“順式抑制雙抗”的自身免疫治療新策略，有望推動(dòng)新一代靶向致病T細(xì)胞的精準(zhǔn)免疫療法的開(kāi)發(fā)工作，并在自身免疫性疾病治療領(lǐng)域開(kāi)辟新方向。

6月30日，相關(guān)研究成果以Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity為題，在線發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。

論文鏈接

LAG-3可通過(guò)與TCR/CD3復(fù)合物的CD3e子鏈發(fā)生相分離而實(shí)現(xiàn)其抑制功能，利用LAG-3/TCR雙特異性抗體增強(qiáng)LAG-3與TCR的順式鄰近有助于自身免疫疾病治療。

免疫細(xì)胞尤其是T細(xì)胞在抗病毒感染和清除腫瘤方面發(fā)揮著重要作用。然而，一旦調(diào)控失衡，這些強(qiáng)大的細(xì)胞也可能反過(guò)來(lái)攻擊自身組織，誘發(fā)自身免疫性疾病。長(zhǎng)期以來(lái)，T細(xì)胞相關(guān)的自身免疫治療多依賴廣譜免疫抑制策略，如糖皮質(zhì)激素、JAK抑制劑、泛T細(xì)胞清除性抗體以及阻斷初始T細(xì)胞激活通路的CTLA-4-Fc融合蛋白等。這些方法往往缺乏細(xì)胞特異性，療效有限，且常伴隨感染風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重副作用。如何精準(zhǔn)識(shí)別并調(diào)控致病性T細(xì)胞，并保留其他正常T細(xì)胞對(duì)機(jī)體防御至關(guān)重要的功能，正成為自身免疫治療的核心方向和難點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)通路特別是PD-1和LAG-3，在活化的T細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)并精細(xì)負(fù)調(diào)其功能，從而在多種免疫疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來(lái)，PD-1及其配體PD-L1的阻斷抗體廣泛用于腫瘤免疫治療，同時(shí)PD-1激動(dòng)抗體也在自身免疫病中初現(xiàn)治療潛力。LAG-3是另一經(jīng)典的T細(xì)胞抑制性受體。LAG-3和PD-1都特異表達(dá)在腫瘤相關(guān)耗竭性T細(xì)胞表面，但有研究發(fā)現(xiàn)LAG-3可更特異地表達(dá)在自身免疫相關(guān)的致病性T細(xì)胞。盡管LAG-3阻斷抗體Relatlimab已被獲批用于治療黑色素瘤，但其臨床療效相對(duì)有限，且高度依賴與PD-1抗體的聯(lián)合使用。雖然LAG-3與PD-1幾乎同期在30多年前被發(fā)現(xiàn)，但其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及配體調(diào)控機(jī)制仍是未解之謎，制約了該通路的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展。因此，剖析LAG-3激活機(jī)制，對(duì)于突破當(dāng)前免疫治療瓶頸、推動(dòng)新一代免疫治療策略研發(fā)至關(guān)重要。近日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所婁繼忠研究組與合作者，首次系統(tǒng)性揭示了LAG-3抑制受體由其經(jīng)典配體MHC-II調(diào)控的條件性激活機(jī)制：LAG-3不是簡(jiǎn)單依賴配體結(jié)合本身，而是依賴MHC-II介導(dǎo)的TCR空間鄰近效應(yīng)，使LAG-3與TCR復(fù)合物形成順式共定位并發(fā)生相分離，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)CD4+ T細(xì)胞的有效抑制。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了人們對(duì)免疫檢查點(diǎn)特別是LAG-3激活機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)知。LAG-3對(duì)激活條件的高度依賴性，意味著其在體內(nèi)難以被有效觸發(fā)，但這為精準(zhǔn)干預(yù)自身免疫性T細(xì)胞提供了獨(dú)特機(jī)會(huì)?；谶@一機(jī)制，該研究創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)出靶向LAG-3與TCR的雙特異T細(xì)胞抑制抗體（BiTS）。BiTS可特異性調(diào)控LAG-3陽(yáng)性的致病性T細(xì)胞，并在多種自身免疫病動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著的治療效果。同時(shí)，該研究提出“順式共定位依賴性免疫檢查點(diǎn)”新概念，表明LAG-3不是傳統(tǒng)意義上單純依賴配體結(jié)合的受體，其功能調(diào)控依賴其在免疫突觸中與TCR的空間距離。這種條件性機(jī)制一定程度上解釋了LAG-3在癌癥治療中單藥效果有限的原因，也為其在自身免疫疾病中富有潛力的應(yīng)用提供了理論支持。進(jìn)一步，該研究提出了“順式抑制雙抗”的自身免疫治療新策略，有望推動(dòng)新一代靶向致病T細(xì)胞的精準(zhǔn)免疫療法的開(kāi)發(fā)工作，并在自身免疫性疾病治療領(lǐng)域開(kāi)辟新方向。6月30日，相關(guān)研究成果以Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity為題，在線發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。論文鏈接LAG-3可通過(guò)與TCR/CD3復(fù)合物的CD3e子鏈發(fā)生相分離而實(shí)現(xiàn)其抑制功能，利用LAG-3/TCR雙特異性抗體增強(qiáng)LAG-3與TCR的順式鄰近有助于自身免疫疾病治療。

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