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結核病是致命的傳染病之一。其中，肺結核作為結核分枝桿菌感染的主要表現(xiàn)形式，占臨床病例多數(shù)。盡管現(xiàn)有療法可控制感染，但幸存者常面臨呼吸功能障礙、肺纖維化等長期后遺癥。這使得幸存者生活質量顯著下降，其遠期呼吸衰竭和死亡風險亦持續(xù)增加。同時，肺結核與慢性阻塞性肺病、肺癌和心血管疾病等慢性疾病相關，這提示其致病機制可能超越局部感染，涉及系統(tǒng)性免疫紊亂和器官功能退行。

然而，結核桿菌感染導致持續(xù)性肺損傷的分子機制尚未闡明。這一科學難題的根源在于肺組織的高度異質性——復雜的結構、多樣化的細胞組成與動態(tài)免疫微環(huán)境，使得結核桿菌感染能夠觸發(fā)多層次的宿主-病原體互作，引發(fā)不可逆的肺結構破壞。目前，關于結核相關肺損傷的關鍵病理特征及其驅動因素缺乏系統(tǒng)性認知，阻礙了針對結核后遺癥的精準診斷工具和靶向干預策略的研發(fā)。

近日，中國科學院動物研究所研究員劉光慧和曲靜，聯(lián)合天津大學海河醫(yī)院教授陳懷永、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院教授王思團隊，構建了結核桿菌感染后肺組織的高精度細胞分子網絡，并運用多維度分析策略闡明了細胞衰老與炎癥是結核感染后肺損傷的關鍵病理特征，以及內皮細胞衰老和血管炎癥是這一過程中的核心事件。進一步，團隊揭示了FOXO3表達下調協(xié)同凝血酶-炎癥信號通路驅動結核桿菌感染導致的慢性肺損傷的分子機制，為該疾病提供了潛在干預靶點。

該團隊建成目前數(shù)據(jù)維度最豐富的肺結核肺組織隊列——19例患者和13例對照，并以“病理-組學”多尺度策略，全景式解析結核桿菌感染后肺損傷的時空軌跡。團隊通過整合高分辨率病理組織學與單細胞尺度轉錄組數(shù)據(jù)，捕捉到免疫細胞異常浸潤、炎癥、纖維化、特征性肉芽腫及干酪樣壞死等關鍵病理事件；通過病灶與鄰近組織的比對，揭示損傷信號擴散的分子路徑，建立了感染性疾病研究的新范式。進一步，團隊通過多維衰老標志物分析發(fā)現(xiàn)，結核桿菌感染可誘發(fā)氧化應激、DNA損傷、異染色質失穩(wěn)及內源逆轉錄病毒激活等系列細胞衰老指征，并建立了“感染-細胞衰老-器官損傷”級聯(lián)理論體系，為探討感染性疾病加速肺組織衰老的分子機制提供了新視角。

在細胞分子機制層面，該研究通過解析20種肺細胞在結核桿菌感染后的差異化應答線路圖發(fā)現(xiàn)，II型肺泡巨噬細胞亞群出現(xiàn)特異性耗竭，血管內皮細胞被鑒定為最敏感的實質細胞群體。進一步，研究顯示，維持肺穩(wěn)態(tài)的核心轉錄因子FOXO3在內皮細胞中下調，伴隨凝血酶-NF-κB通路異常激活，導致內皮細胞衰老與功能障礙，體現(xiàn)為衰老標志物積累與炎癥因子釋放。體外沉默F(xiàn)OXO3基因或外源凝血酶刺激均可復現(xiàn)肺結核內皮細胞的特征性病理改變。相反，靶向抑制NF-κB可有效逆轉上述病理表型。這闡明了凝血酶-炎癥通路的核心調控作用，并為該疾病的靶向治療提供了新靶點。

上述成果填補了肺結核后遺癥機制研究的空白，揭示了感染導致器官慢性損傷的普適規(guī)律，有望推動“感染-衰老-慢性病”的跨疾病研究范式轉變?；诖耍芯刻岢霭邢颉八ダ?炎癥軸”的新型結核病干預策略，為“One Health”框架下感染性疾病與慢性病乃至機體衰老協(xié)同防控提供了理論依據(jù)。同時，這一研究或將重塑感染性疾病的干預策略，即從單純“清除病原體”轉向兼顧抗衰老和器官保護的綜合療法。

7月14日，相關研究成果發(fā)表在《自然-微生物學》（Nature Microbiology）上。

論文鏈接

結核相關肺損傷的病理特征和細胞分子機制