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免疫治療是延長腫瘤患者生存時間、提高生活質(zhì)量的有效手段。環(huán)狀鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸合成酶cGAS作為模式識別受體，在天然免疫信號通路中起到重要作用。在哺乳動物細胞中，cGAS與雙鏈DNA分子結(jié)合后被激活合成2'3'-cGAMP，隨后2'3'-cGAMP作為信使代謝物結(jié)合并激活位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的接頭蛋白STING。在此過程中，STING轉(zhuǎn)移至高爾基體，同時招募并激活蛋白激酶TBK1。激活的TBK1通過磷酸化誘導轉(zhuǎn)錄因子IRF3二聚化并入核。在細胞核內(nèi)，IRF3激活I(lǐng)型干擾素的表達，進而增強宿主的天然免疫防御能力。有研究發(fā)現(xiàn)，cGAS/STING信號通路與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)，激活STING能夠增強機體抗腫瘤天然免疫。因此，研發(fā)STING小分子激動劑是腫瘤免疫治療的潛在策略。然而，由于缺乏高效的篩選工具，目前STING小分子激動劑的研發(fā)受到制約。東漢醫(yī)圣張仲景所著的《金匱要略》記載，和厚樸酚是中醫(yī)藥方半夏厚樸湯中的有效成分，具有降逆化痰、行氣開郁的功效。近日，中國科學院生物物理研究所李新建研究團隊研發(fā)了可用于高通量篩選STING配體的熒光探針，并命名為FiSL。以FiSL探針為工具，研究篩選發(fā)現(xiàn)小分子化合物和厚樸酚是STING的激動劑。動物實驗結(jié)果顯示，和厚樸酚可通過口服方式快速遞送至腫瘤組織，激活抗腫瘤免疫，能夠延長多種實體瘤荷瘤小鼠的生存期且無明顯的毒副作用。上述研究搭建了STING小分子激動劑的高通量篩選平臺。在此基礎(chǔ)上，研究篩選發(fā)現(xiàn)中藥活性成分和厚樸酚是STING小分子激動劑，并利用小鼠腫瘤模型證實和厚樸酚具有顯著抗腫瘤效果和低毒副作用。同時，這一成果有望為腫瘤患者提供新的免疫治療方案。近日，相關(guān)研究成果發(fā)表在《細胞報告-方法》（Cell Reports Methods）上。研究工作得到科學技術(shù)部和中國科學院的支持。論文鏈接STING配體熒光探針FiSL的研發(fā)及其在抗腫瘤藥物篩選中的應用