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病毒離子通道是廣泛存在于病毒的膜蛋白，具有增強(qiáng)膜通透性、調(diào)節(jié)膜內(nèi)外離子穩(wěn)態(tài)、改變細(xì)胞器pH值等功能。病毒離子通道能調(diào)節(jié)自身或宿主細(xì)胞的生理環(huán)境，為病毒自身繁殖提供有利條件。同時(shí)，病毒離子通道作為毒力因子，可影響宿主細(xì)胞的生理功能，是病毒致病進(jìn)程的重要因素。已有研究表明，冠狀病毒的包膜蛋白（E）能夠形成離子通道，參與病毒生命進(jìn)程與宿主細(xì)胞致病進(jìn)程，是一類潛在的抗冠狀病毒藥物靶點(diǎn)。

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV-1）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）及新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是三種高致病性的冠狀病毒。其中，SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的E蛋白已被證實(shí)為陽(yáng)離子通道，能夠通透鉀、鈉、鈣、鎂等多種陽(yáng)離子。這兩種E蛋白在中性pH下易形成緊密的五螺旋束，并構(gòu)成不透水的孔道，而在酸性和鈣離子條件下，E蛋白跨膜域中間的三個(gè)苯丙氨酸殘基會(huì)旋轉(zhuǎn)到脂質(zhì)一側(cè)，進(jìn)而打開(kāi)離子通道。但是，MERS-E蛋白的結(jié)構(gòu)特征與通道屬性尚不明晰。

近期，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員高召兵團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)麻省理工學(xué)院教授Mei Hong團(tuán)隊(duì)，揭示了MERS-E蛋白作為離子通道的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和功能屬性，為靶向病毒離子通道的抗冠狀病毒藥物研發(fā)提供了理論指導(dǎo)。

研究人員結(jié)合核磁共振、單通道電生理及單點(diǎn)突變等技術(shù)，解析了MERS-E蛋白的通道結(jié)構(gòu)，并揭示了其相關(guān)功能屬性。研究純化了全長(zhǎng)的MERS-E蛋白，通過(guò)單通道電生理檢測(cè)技術(shù)證實(shí)其陽(yáng)離子通透性，且通道屬性分析揭示，MERS-E通道電導(dǎo)與SARS1/2-E存在顯著區(qū)別。同時(shí)，核磁共振結(jié)構(gòu)解析顯示，MERS-E的五聚體結(jié)構(gòu)展示了由疏水與極性殘基共同穩(wěn)定、具有兩個(gè)孔道收縮部位的陽(yáng)離子通道，其構(gòu)象和功能調(diào)控機(jī)制與SARS1/2-E存在明顯差異。MERS-E跨膜區(qū)高分辨結(jié)構(gòu)表明，其N端的極性-芳香網(wǎng)絡(luò)（N15A、F13V）與C端的芳香網(wǎng)絡(luò)（F33V）或?qū)νǖ勒{(diào)控起關(guān)鍵作用。進(jìn)一步，研究針對(duì)這兩部分調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單點(diǎn)突變會(huì)顯著降低MERS-E的通道活性，驗(yàn)證了這些位點(diǎn)的重要作用。

這一研究揭示了MERS-E跨膜區(qū)芳香網(wǎng)絡(luò)協(xié)同介導(dǎo)陽(yáng)離子通透的作用機(jī)制，解析了MERS-E蛋白的通道屬性與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并將為靶向MERS-E通道的抗病毒藥物研發(fā)提供理論指導(dǎo)。

相關(guān)研究成果以Ion channel structure and function of the MERS coronavirus E protein為題，發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上。研究工作得到中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)的支持。

論文鏈接

MERS-E 蛋白形成病毒離子通道