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近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員陳玲玲團(tuán)隊(duì)解析了構(gòu)成核糖體大小亞基的rRNA前體（pre-rRNA）在核仁中的動(dòng)態(tài)成熟過程，發(fā)現(xiàn)了核糖體小亞基（SSU）pre-rRNA的加工效率直接調(diào)控核仁內(nèi)層結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，并揭示了pre-rRNA加工的時(shí)空分布模型在多層核仁形成和進(jìn)化中的關(guān)鍵作用。

核仁是真核細(xì)胞中合成核糖體RNA（rRNA）的核心場(chǎng)所，其空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜且高度動(dòng)態(tài)。核仁由多個(gè)不同的區(qū)室在三維空間中嵌套而成，從內(nèi)向外依次包括纖維中心（FC）、致密纖維組分（DFC）、致密纖維組分外側(cè)區(qū)域（PDFC）和顆粒區(qū)（GC）。這些區(qū)室各司其職，協(xié)同完成核糖體前體RNA轉(zhuǎn)錄、加工修飾及核糖體亞基的組裝等關(guān)鍵步驟。其高效有序的運(yùn)行對(duì)維持細(xì)胞正常生命活動(dòng)至關(guān)重要。但是，pre-rRNA復(fù)雜的加工成熟過程如何在核仁高級(jí)結(jié)構(gòu)中完成以及核仁的“結(jié)構(gòu)-功能”關(guān)系尚不清楚。

陳玲玲團(tuán)隊(duì)致力于lncRNA代謝與功能研究。團(tuán)隊(duì)圍繞前期報(bào)道的兩端由小核仁RNA保護(hù)的長(zhǎng)非編碼RNA?SLERT，首次將超高分辨率成像技術(shù)應(yīng)用于核仁研究，揭示了SLERT精準(zhǔn)定位于DFC層，作為超低劑量“分子伴侶”調(diào)控效應(yīng)蛋白質(zhì)聚集，促進(jìn)RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄和rRNA合成；解析了核仁的精細(xì)亞結(jié)構(gòu)，提出pre-rRNA 5′端定向轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)DFC層組裝的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)核仁新亞結(jié)構(gòu)層PDFC，闡明其在pre-rRNA 3′端成熟中的關(guān)鍵作用，更新核仁“經(jīng)典三層結(jié)構(gòu)”為“四層結(jié)構(gòu)”模型，拓展了核仁“結(jié)構(gòu)-功能”關(guān)系的認(rèn)知。

該研究整合點(diǎn)擊化學(xué)和脈沖標(biāo)記、單分子RNA成像、高分辨率成像和定量質(zhì)譜分析等技術(shù)手段，從空間和時(shí)間兩個(gè)維度解析了pre-rRNA的分布與加工軌跡。研究發(fā)現(xiàn)，小亞基（SSU）pre-rRNA主要分布于核仁內(nèi)層的FC至PDFC區(qū)域，其主要加工過程可在標(biāo)記早期（0至30分鐘）完成；而大亞基（LSU）pre-rRNA則富集于PDFC至GC區(qū)域，其加工逐步在標(biāo)記晚期（30至60分鐘）完成，揭示了核糖體大小亞基前體RNA在核仁中加工的時(shí)空分離機(jī)制。

同時(shí)，該研究對(duì)比了不同增殖速率細(xì)胞中核仁結(jié)構(gòu)與pre-rRNA空間分布和加工動(dòng)力學(xué)的差異。在增殖緩慢的細(xì)胞中，F(xiàn)C-DFC單元呈現(xiàn)數(shù)量減少、體積增大的特征，SSU pre-rRNA加工效率降低，且在核仁內(nèi)出現(xiàn)積聚，向核仁外層區(qū)域的遷移受阻。研究以“FC/DFC相對(duì)界面面積”為幾何參數(shù)，定量描述結(jié)構(gòu)變化。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C/DFC相對(duì)界面面積與SSU pre-rRNA的加工速率相關(guān)。這提示，SSU pre-rRNA的加工與核仁內(nèi)層FC-DFC結(jié)構(gòu)存在調(diào)控關(guān)系。

進(jìn)一步，為探討pre-rRNA加工過程與核仁結(jié)構(gòu)之間的調(diào)控機(jī)制，該研究采用靶向pre-rRNA加工位點(diǎn)的反義寡核苷酸，特異性阻斷其加工過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SSU加工阻斷導(dǎo)致SSU pre-rRNA在核仁中異常積聚和定位偏移，并引起FC-DFC結(jié)構(gòu)膨脹甚至破裂；FC/DFC相對(duì)界面面積顯著減少，重現(xiàn)了低增殖狀態(tài)細(xì)胞中觀察到的核仁結(jié)構(gòu)變化。這表明，F(xiàn)C-DFC單元是SSU pre-rRNA加工的主要場(chǎng)所，其三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性依賴于加工動(dòng)態(tài)活動(dòng)。Pre-rRNA加工與核仁結(jié)構(gòu)之間形成相互協(xié)同調(diào)控的關(guān)系。這為理解核仁亞結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制及空間功能分化提供了新視角，并為在調(diào)控核糖體生成以及細(xì)胞增殖方面的靶向干預(yù)奠定了理論基礎(chǔ)。

在進(jìn)化過程中，低等無羊膜動(dòng)物的核仁僅由Fibrillar zone（FZ）和Granular zone （GZ）兩個(gè)區(qū)域組成，內(nèi)層的FZ區(qū)域不會(huì)分離形成FC-DFC雙層結(jié)構(gòu)。核仁內(nèi)層區(qū)域是SSU pre-rRNA的核心分布區(qū)域，這提示多層核仁結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)可能與pre-rRNA的加工效率相關(guān)。該研究對(duì)比了多層結(jié)構(gòu)核仁與雙層結(jié)構(gòu)核仁在pre-rRNA加工效率方面的差異。結(jié)果顯示，多層結(jié)構(gòu)核仁中pre-rRNA的向外擴(kuò)散速率數(shù)倍于兩層結(jié)構(gòu)核仁，表明核仁高級(jí)結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)可能在進(jìn)化過程中賦予細(xì)胞更高效的核糖體合成能力，以更好地適應(yīng)不同的生理與增殖需求。

上述研究基于實(shí)際的細(xì)胞生理狀態(tài)，建立了pre-rRNA加工功能與核仁多層結(jié)構(gòu)之間的直接關(guān)聯(lián)，揭示了核仁“結(jié)構(gòu)–功能”的協(xié)同調(diào)控機(jī)制，拓展了對(duì)于核仁空間功能組織模式的理解，為探究核糖體相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制以及開發(fā)潛在干預(yù)策略奠定了基礎(chǔ)。

7月23日，相關(guān)研究成果以Pre-rRNA spatial distribution and functional organisation of the nucleolus為題，發(fā)表在《自然》（Nature）上。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部和中國(guó)科學(xué)院等的支持。

論文鏈接

pre-rRNA加工與核仁高級(jí)結(jié)構(gòu)協(xié)同調(diào)控以響應(yīng)不同細(xì)胞狀態(tài)需求