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近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究組、上海藥物研究所周虎研究組、數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究組，聯(lián)合上海長海醫(yī)院金鋼團隊、上海交通大學(xué)陳洛南研究組，構(gòu)建了目前規(guī)模最大、覆蓋病理亞型最全面的胰腺癌類器官庫，并通過多組學(xué)和藥物敏感性整合分析，解析了胰腺癌化療耐藥機制，鑒定出多個具有臨床轉(zhuǎn)化價值的新型藥敏標(biāo)志物與治療靶點?；谶@些發(fā)現(xiàn)，團隊開展了他汀類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的II期臨床實驗。結(jié)果證實他汀可以顯著提高胰腺癌患者的化療敏感性，為晚期胰腺癌的臨床干預(yù)提供了突破性的治療前景。胰腺導(dǎo)管腺癌是最惡性的實體腫瘤?；熓且认賹?dǎo)管腺癌臨床治療的基石，但多數(shù)患者對化療反應(yīng)極差。為攻克這一臨床難題，該研究構(gòu)建了239例胰腺導(dǎo)管腺癌類器官、21例其他病理亞型類器官如IPMN、ASC、ACC、SPT以及18例胰腺正常導(dǎo)管類器官，對類器官進行WGS、RNA-seq、ATAC-seq、Proteome、Phosphoproteome、Glycoproteome多組學(xué)檢測，并開展了超過100種藥物和放療的敏感性檢測?？蒲袌F隊開發(fā)了驅(qū)動突變識別工具HNetDig，在全基因組范圍內(nèi)精準(zhǔn)識別編碼區(qū)與非編碼區(qū)的功能突變。利用這一工具，團隊在胰腺導(dǎo)管腺癌中識別出6個新的編碼驅(qū)動突變和35個非編碼驅(qū)動突變，這些突變富集于進化保守的啟動子或增強子區(qū)域。團隊通過CRISPR/Cas9編輯類器官的非編碼區(qū)，證實了非編碼突變在促進胰腺導(dǎo)管腺癌進展中的驅(qū)動功能。該研究基于OncoKB和CGI數(shù)據(jù)庫提供的泛癌靶向治療靶點發(fā)現(xiàn)，79.6%的胰腺癌類器官攜帶潛在可被靶向的基因變異（AGVs），涉及PI3K、MAPK、DNA損傷修復(fù)等關(guān)鍵信號通路。進一步，研究開展了100種靶向藥物、臨床常用化療藥物及放射敏感性的大規(guī)模篩選，發(fā)現(xiàn)38%的AGV-Drug組合在體外類器官藥敏實驗中得到驗證。研究利用ANOVA和LOBICO方法，鑒定出2794個與藥物反應(yīng)相關(guān)的分子特征（MOFs），322個與放射敏感性相關(guān)的MOFs，涵蓋編碼突變、非編碼突變、蛋白及RNA表達水平變化、表觀修飾等多維組學(xué)信息，建立了胰腺癌藥物反應(yīng)與分子特征之間的全景圖譜。這些MOFs為胰腺癌的臨床治療提供了新型藥敏標(biāo)志物與治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)蛋白糖基化水平和膽固醇代謝水平升高是胰腺癌對化療耐藥的重要標(biāo)志。同時，研究表明他汀類藥物可選擇性抑制化療耐藥型類器官的生長。進一步，機制研究顯示，他汀類藥物通過抑制膽固醇代謝和糖基化通路下調(diào)EMT相關(guān)基因，進而提高類器官化療的敏感性。研究利用原位移植和皮下移植模型，證實了他汀與化療聯(lián)用在體內(nèi)協(xié)同抑制腫瘤的生長。基于前期基礎(chǔ)研究的成果，研究團隊開展了II期臨床試驗，招募42例化療平臺期的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀。在37名完成隨訪的患者中，有26人的腫瘤標(biāo)志物在聯(lián)合用藥1個月后下降超過20%。截至隨訪更新日期，平均緩解維持時間達62天以上。影像結(jié)果表明，大部分胰腺癌患者腫瘤體積也顯著縮小。這證實了他汀藥物對耐藥胰腺導(dǎo)管腺癌的治療潛力，為化療耐藥胰腺癌患者提供了新的治療機會。后續(xù)，研究團隊將進行多中心隨機對照實驗，以進一步證實他汀在誘導(dǎo)胰腺癌病人化療敏感性中的作用。8月13日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項等的支持。論文鏈接類器官庫揭示他汀聯(lián)合治療的分子機制與臨床潛力