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染色質(zhì)是真核細(xì)胞中DNA包裝和基因表達(dá)調(diào)控的核心結(jié)構(gòu)。核小體作為染色質(zhì)的基本單位，與各種蛋白質(zhì)的相互作用決定了基因表達(dá)的精確調(diào)控。理解核小體結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)特征和相互作用機(jī)制，對(duì)揭示表觀遺傳調(diào)控、疾病發(fā)生機(jī)制以及開發(fā)新型治療策略具有重要意義。然而，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法在解析這些復(fù)雜相互作用時(shí)面臨成本高、耗時(shí)長等挑戰(zhàn)。近日，中國科學(xué)院生物物理研究所研究員周政與北京生命科學(xué)研究所研究員徐純福，利用AlphaFold3人工智能模型，對(duì)7600多個(gè)人類核蛋白進(jìn)行系統(tǒng)性篩選，生成了38,390個(gè)結(jié)構(gòu)模型，建立了全面的核小體結(jié)合蛋白在線數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了用于定量評(píng)估蛋白質(zhì)與核小體相互作用強(qiáng)度的SF評(píng)分系統(tǒng)，猶如給每個(gè)蛋白質(zhì)與核小體的“握手強(qiáng)度”打分。SF評(píng)分系統(tǒng)整合了兩個(gè)關(guān)鍵參數(shù)：一是空間距離約束，用于判斷蛋白質(zhì)與核小體的物理接觸；二是置信度參數(shù)，用于評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的可靠性。SF評(píng)分系統(tǒng)可助力研究人員在海量的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)中識(shí)別哪些蛋白質(zhì)是核小體的“真朋友”。同時(shí)，該在線分析平臺(tái)可接受多種文件格式，為科研人員提供了結(jié)構(gòu)分析工具。研究中，ARID4A和ARID4B被鑒定為新的核小體相互作用蛋白，拓展了科研人員對(duì)核小體結(jié)合蛋白家族的認(rèn)識(shí)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)ARID4A/4B HBD與核小體酸性片段的特異性結(jié)合能力，并鑒定了關(guān)鍵的相互作用氨基酸位點(diǎn)。AlphaFold的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和冷凍電鏡分析表明，RNF168的二聚化對(duì)其與核小體的穩(wěn)定結(jié)合至關(guān)重要，為探討DNA損傷修復(fù)機(jī)制提供了關(guān)鍵線索。這與先前研究一致，即E3連接酶需要與其他結(jié)合伴侶形成復(fù)合物以增強(qiáng)核小體相互作用。研究分析多個(gè)結(jié)構(gòu)已知的蛋白發(fā)現(xiàn)，AlphaFold3可預(yù)測(cè)已知結(jié)構(gòu)不能提供的蛋白質(zhì)-核小體作用細(xì)節(jié)。這一研究建立的計(jì)算篩選程序?yàn)榭焖儆行Оl(fā)現(xiàn)和表征核小體結(jié)合蛋白提供了新途徑。同時(shí)，該研究開發(fā)的可擴(kuò)展網(wǎng)絡(luò)工具適用于分析AlphaFold2、AlphaFold3預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)，也可用于實(shí)驗(yàn)解析的結(jié)構(gòu)分析。這為剖析染色質(zhì)機(jī)制和功能提供了工具，對(duì)推進(jìn)表觀遺傳學(xué)研究、疾病機(jī)制解析以及靶向藥物開發(fā)具有重要意義。相關(guān)研究成果發(fā)表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院的支持。論文鏈接核小體結(jié)合蛋白在線數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)ARID4A/4B識(shí)別核小體與RNF168的二聚化增強(qiáng)核小體相互作用