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使用甲醇等可再生碳源替代葡萄糖等傳統(tǒng)碳源，有助于實現(xiàn)“雙碳”目標并推動可持續(xù)制造。但多數(shù)工業(yè)微生物難以同化這些新碳源，即便導(dǎo)入異源甲醇同化通路，菌株仍難以在僅含甲醇的培養(yǎng)基上生長。通常，實驗采用“營養(yǎng)缺陷-逐步戒斷”的自適應(yīng)進化（ALE）策略，即通過基因敲除構(gòu)建對目標碳源有依賴性的起始菌株，并在含目標碳源與輔助碳源的培養(yǎng)基中逐步降低輔助碳源，以促使菌株能在僅含目標碳源的條件下生長。該流程關(guān)鍵在于如何設(shè)計合適的進化起始菌株或如何精準篩選應(yīng)敲除的基因靶點，從而構(gòu)建出依賴未適應(yīng)碳源的起始菌株。針對上述問題，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員馬紅武和副研究員蔡敬一、袁倩倩團隊提出了AdaptUC框架，即基于基因組尺度代謝模型與雙層混合整數(shù)規(guī)劃的一體化生信設(shè)計工具，用于自動預(yù)測ALE所需的起始菌株敲除組合。AdaptUC引入了兩類評價指標：一是未適應(yīng)碳源/共底物利用比（UC/Co），用于衡量對新碳源的依賴度；二是該研究提出的創(chuàng)新性目標函數(shù)底物同化驅(qū)動力（SADF），以每單位未適應(yīng)碳源攝取所帶來的生長增益來量化進化驅(qū)動力，直接對應(yīng)ALE中逐步削減共底物時的選擇壓力。相較于傳統(tǒng)的最大化單一通量設(shè)計策略，SADF更關(guān)注“單位攝取→單位生長”的回報率，從而更貼合閾值降低式的進化實驗設(shè)計。同時，基于iML1515代謝網(wǎng)絡(luò)模型（E. coli）和iCW773代謝網(wǎng)絡(luò)模型（C. glutamicum）的案例研究表明，AdaptUC重現(xiàn)了文獻中五種已驗證的甲基營養(yǎng)菌設(shè)計，并預(yù)測出多組新的優(yōu)選敲除方案，在理論生物量、UC/Co及SADF指標上均表現(xiàn)更佳。進一步，研究人員發(fā)現(xiàn)，由未適應(yīng)碳源獨自合成的生物質(zhì)前體在總體生物量中所占比例與SADF呈顯著負相關(guān)。這提示該依賴度或是影響進化驅(qū)動力的重要因素，即當較小比例的前體依賴甲醇合成時，每單位甲醇帶來的生長收益更高，從而使SADF更大、選擇壓力更強，菌株也更容易通過ALE適應(yīng)新碳源。該研究將高通量靶點篩選與進化驅(qū)動力量化結(jié)合，為構(gòu)建以未適應(yīng)碳源為目標的菌株提供了可操作的計算準則與框架。同時，該研究提出的SADF為適應(yīng)性進化設(shè)計引入了新的工程視角，該方法可進一步拓展至甲酸、木糖等其他可再生碳源及多種工業(yè)菌株。相關(guān)研究成果發(fā)表在Research上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會和科學(xué)技術(shù)部的支持。論文鏈接AdaptUC算法、底物進化初始菌株的代謝工程靶點預(yù)測與新底物利用進化推動力分析示意圖