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丁健（左二）在實驗室工作。上海藥物所供圖10月23日，上海市科學技術獎勵大會召開。中國工程院院士、中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）研究員丁健獲“上海市科技功臣獎”。作為我國腫瘤藥理學領域的科學家，丁健曾獲多項榮譽——國家自然科學獎、中國科學院杰出科技成就獎、上海市科技精英、何梁何利基金科學與技術進步獎、談家楨生命科學成就獎……但在丁健看來，榮譽并不屬于他個人，而是團隊多年努力的結果。“做藥是一個系統(tǒng)性工程，必須依靠大的團隊才能有所突破。我們的事業(yè)還遠遠沒有完成?！泵闇蕠倚枨?，主動轉變方向丁健與醫(yī)學的緣分，要從1975年說起。那年，22歲的丁健結束了6年的知青生活，被推薦進入江西醫(yī)學院醫(yī)學系。盡管醫(yī)學并非丁健的首選專業(yè)，但他非常珍惜這來之不易的求學機會，如饑似渴地學習醫(yī)學知識，并逐漸對其產生了濃厚興趣。1986年，丁健被派往日本國立九州大學攻讀醫(yī)學博士學位。抱著“要對得起送我留學的祖國”的信念，丁健一刻不敢放松學業(yè)，總是早上第一個到實驗室、晚上最后一個離開。功夫不負有心人，丁健在讀博期間發(fā)表了5篇高水平論文，是當時實驗室中發(fā)表論文最多的學生。導師為之驚嘆，鼓勵他留在日本發(fā)展。丁健坦言，他并非沒有動搖過。當時留在國外意味著他將擁有相對優(yōu)越的物質生活、較高的社會地位以及世界一流的科研條件。反觀國內，很多領域的科學研究尚處于起步階段，配套的儀器、設備十分簡陋，很難繼續(xù)開展病理學研究。但回饋祖國的念頭還是戰(zhàn)勝了誘惑。1992年，丁健從日本學成歸國，來到上海藥物所。他結合該所的做藥“基因”和國家需求，主動轉變研究方向，選擇在抗腫瘤藥物領域深耕。從零搭建平臺，引領抗腫瘤新藥發(fā)展“我剛回國時，國內幾乎只有仿制藥，新藥屈指可數(shù)?！倍〗”硎尽．敃r，上海藥物所非常簡陋，連基本的實驗條件都無法滿足，何談新藥研發(fā)？沒有平臺，就自己搭建；沒有體系化的研究流程，就自己設計；缺乏經驗，就邊學邊干；人才緊缺，就自己培養(yǎng)……就這樣，丁健帶領團隊，從零開始創(chuàng)建起一個系統(tǒng)的，符合中國國情的，與國際水平相當?shù)?，覆蓋了抗腫瘤藥物篩選、評價、研發(fā)流程的技術平臺。這是我國首個符合國際規(guī)范的綜合性創(chuàng)新藥物研發(fā)體系。發(fā)展至今，該平臺已成為國內最為系統(tǒng)的腫瘤藥物篩選體系，涵蓋了超過400種人腫瘤細胞株的篩選板塊，建立了超過200種人癌裸小鼠移植瘤、鼠源移植瘤模型及轉移模型。該平臺還具有鮮明的中國瘤種特點，注重貼近臨床病理特征，并建立了對應的動物模型。值得一提的是，該平臺很好地承擔了社會服務責任，迄今共提供超百萬次化合物篩選服務，為30%的科研機構和藥企提供創(chuàng)新藥物評價服務。基于這一平臺，由丁健作為主要發(fā)明人之一研發(fā)的14款抗腫瘤一類新藥進入了臨床研究階段。其中，用于治療肺癌的谷美替尼已在中國和日本上市。除此之外，丁健還為抗腫瘤藥物精準治療作出了重要貢獻。2015年，他作為首席科學家，發(fā)起并牽頭中國科學院先導A類專項“個性化藥物——基于疾病分子分型的普惠新藥研發(fā)”。正是基于這一戰(zhàn)略部署，中國在腫瘤精準治療領域的研究幾乎是和國際同時起步。面向腫瘤精準醫(yī)療需求，丁健團隊建立了腫瘤藥物研發(fā)、敏感標志物探究、耐藥機制探明、聯(lián)合用藥方案制定“四位一體”的藥物轉化研究平臺，為20款自主創(chuàng)新藥物的個性化治療奠定了理論基礎。未來，該平臺還將在提高用藥效率、提升用藥安全、減輕患者負擔方面發(fā)揮重要作用。不懼失敗，勇立時代潮頭然而，作為國內進入臨床階段新藥數(shù)量最多的科學家之一，丁健的新藥研發(fā)之路卻是從失敗開始的。20世紀90年代初，上海藥物所研究員張金生發(fā)現(xiàn)了一種具有抗腫瘤效果的天然化合物紅根草鄰醌。丁健團隊對其進行了藥理學研究，結合結構優(yōu)化，最終將該化合物確定為抗腫瘤新藥“沙爾威辛”。聯(lián)合團隊研究了10余年，一直到臨床Ⅱ期，共發(fā)表近20篇相關機理論文，并將新藥專利先后轉讓給兩家企業(yè)?！叭绻晒Φ脑挘@將是一款首創(chuàng)新藥。”丁健說，“遺憾的是，由于我們當時缺乏新藥研發(fā)的經驗，未能解決細胞毒性問題，也一直沒有找到合適的適應證，隨著專利即將到期，最終只能放棄了后續(xù)研發(fā)工作。”研究分子靶向藥物時，丁健團隊再次經歷失敗。在谷美替尼問世之前，團隊已經篩選得到了多個靶向c-Met激酶的小分子化合物，其中由上海藥物所研究員段文虎篩選得到的一個化合物，臨床前的各項指標都非常優(yōu)異。團隊和企業(yè)順理成章地簽訂了轉讓合同。但研究繼續(xù)推進時，被潑了一盆冷水。盡管該化合物在小鼠和狗體內的藥物代謝結果都非常好，但在和人類更接近的靈長類動物體內卻發(fā)生了顯著變化。丁健團隊主動告知企業(yè)這個情況，雙方終止合作，該小分子藥物的研發(fā)工作不得不停止。悲傷的情緒在每個人身上蔓延，但他們很快打起精神繼續(xù)尋找其他化合物，最終有了谷美替尼的順利上市?！白隼习傩沼玫闷鸬暮盟帯苯陙恚嚯?、單抗、免疫治療、細胞基因治療等多種新技術、新療法不斷涌現(xiàn)，但丁健始終把研究方向錨定小分子藥物。其中一個原因是，丁健堅持“做老百姓用得起的好藥，并讓中國抗癌藥走向世界”?！澳壳拔覈丝诒姸唷l(fā)展水平不一，相當數(shù)量的人群吃不起藥、看不起病，尤其是癌癥等需要長期治療的疾病，小分子藥物依然是重要的破題思路。”丁健解釋，小分子藥物的治療費用較低，安全性較高，患者依從性好，生產、運輸、存儲等限制小?！艾F(xiàn)在，做老百姓用得起的好藥已成為上海藥物所的共識，我們也部分實現(xiàn)了這個目標。當然，我們也應該綜合考慮企業(yè)家和科學家的權益，否則不利于國內原創(chuàng)新藥的發(fā)展?！倍〗娬{。對此，丁健深感責任重大。盡管已年屆七旬，他仍在科研一線為推動抗腫瘤藥物研發(fā)的突破而努力。他的團隊在聚焦小分子藥物的同時，不斷探索求新，研究重點也從主要靶向蛋白激酶轉向更具有前沿挑戰(zhàn)性的腫瘤代謝、表觀遺傳和腫瘤免疫領域。隨著醫(yī)藥領域的快速發(fā)展，目前已有少部分腫瘤逐步發(fā)展為類似糖尿病、高血壓的慢性病，但人們依然“談癌色變”，對于很多惡性腫瘤，目前仍缺乏有效的治療手段。丁健表示：“如何把惡性腫瘤轉變?yōu)榭煽氐穆圆。廊皇强鼓[瘤藥物領域科學家的一個夢。”而他的另一個夢是“重磅”國產創(chuàng)新藥早日問世，讓中國科學家的原創(chuàng)新藥走出國門，造福全球更多患者。（原載于《中國科學報》?2024-10-24?第1版?要聞）