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中國(guó)最有名的猴子，除了孫悟空外，大概就是“中中”“華華”了。

2018年初，這兩只小猴睜著懵懂的大眼睛，登上國(guó)際期刊《細(xì)胞》封面，成了舉世矚目的大明星。作為全球首例體細(xì)胞克隆猴，它們的誕生開(kāi)啟了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的嶄新時(shí)代。

“中中”“華華”登上《細(xì)胞》雜志封面。

在《細(xì)胞》網(wǎng)站上，這篇論文的點(diǎn)擊率和下載量迅速創(chuàng)下歷史紀(jì)錄。其影響力就像當(dāng)年的克隆羊“多莉”一樣，很快“席卷”世界各地的網(wǎng)絡(luò)、電視和報(bào)刊。

那段時(shí)間，《細(xì)胞》雜志編輯April Pawluk從美國(guó)乘飛機(jī)到中國(guó)交流，在去波士頓機(jī)場(chǎng)的路上，出租車(chē)司機(jī)聽(tīng)說(shuō)她的目的地是上海，立刻興奮地問(wèn)：“那你聽(tīng)說(shuō)過(guò)克隆猴嗎？”

然而在此之前，誰(shuí)又能想到這樣一項(xiàng)轟動(dòng)性、爆炸性的成果，會(huì)來(lái)自一個(gè)近乎“小透明”的課題組呢？

1?不拘一格用人才

2009年，36歲的孫強(qiáng)徘徊在人生的十字路口。彼時(shí)他是華東師范大學(xué)的一名講師，牽頭開(kāi)展的“973”項(xiàng)目子課題“猴生殖生理和轉(zhuǎn)基因猴構(gòu)建研究”剛剛結(jié)題。為了這個(gè)項(xiàng)目，他在云南西雙版納過(guò)了4年與猴相伴的生活。在那里，他成功構(gòu)建了中國(guó)首批試管食蟹猴，但直到離開(kāi)也沒(méi)有做出轉(zhuǎn)基因猴，這讓他感到遺憾和懊惱。

接下來(lái)，該向何處去呢？

就在這時(shí)，孫強(qiáng)接到了一個(gè)特殊的邀請(qǐng)。中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所（現(xiàn)為中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心，以下簡(jiǎn)稱(chēng)神經(jīng)所）研究員羅振革請(qǐng)他前往海南三亞，參加所里舉辦的一場(chǎng)小型研討會(huì)，并圍繞他在西雙版納開(kāi)展的試管猴工作作一場(chǎng)學(xué)術(shù)報(bào)告。

孫強(qiáng)的報(bào)告被安排在倒數(shù)第二個(gè)、時(shí)任神經(jīng)所所長(zhǎng)蒲慕明的報(bào)告之前。就在報(bào)告開(kāi)始前，孫強(qiáng)突然接到通知：蒲慕明的報(bào)告因故臨時(shí)取消，他可以“講得久一些”。

孫強(qiáng)沒(méi)想太多，按部就班地作完報(bào)告，然后進(jìn)入交流環(huán)節(jié)。臺(tái)下坐滿(mǎn)了神經(jīng)所的領(lǐng)導(dǎo)和學(xué)術(shù)骨干，他們紛紛向?qū)O強(qiáng)提出問(wèn)題。這個(gè)“交流環(huán)節(jié)”竟持續(xù)了約半個(gè)小時(shí)，甚至比他的報(bào)告時(shí)間還長(zhǎng)。事后孫強(qiáng)才意識(shí)到，這哪里是報(bào)告呀，根本就是一場(chǎng)“面試”嘛。

2009年，對(duì)蒲慕明和他領(lǐng)導(dǎo)下的神經(jīng)所而言，同樣是意義重大的一年。在神經(jīng)所建所10年后，他們獲得了來(lái)自中國(guó)科學(xué)院的穩(wěn)定支持，并建立了神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。也是這一年，他們決定再向前一步，開(kāi)展非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物——主要是猴類(lèi)研究。由于猴類(lèi)具有與人類(lèi)最接近的大腦，它們?cè)谀X科學(xué)發(fā)展、神經(jīng)退行性疾病研究和治療等方面將發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

大局已經(jīng)布下，誰(shuí)是那個(gè)最適合被委以重任的人？蒲慕明開(kāi)始在全國(guó)范圍內(nèi)尋找研究靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的人才。恰巧中國(guó)科學(xué)院院士、神經(jīng)所研究員段樹(shù)民擔(dān)任了孫強(qiáng)參與的上述“973”項(xiàng)目的評(píng)審委員，對(duì)這位在云南扎根數(shù)年的北方漢子印象深刻，便向蒲慕明進(jìn)行推薦。

那場(chǎng)特殊的“面試”過(guò)去幾個(gè)月后，孫強(qiáng)受邀來(lái)到神經(jīng)所。當(dāng)著神經(jīng)所各位課題組長(zhǎng)（PI）的面，蒲慕明闡述了他對(duì)研究所和國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室整體布局的思考，以及發(fā)展非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究的計(jì)劃。講完這些后，他看著孫強(qiáng)，鄭重地問(wèn)：“你愿不愿意在這里做猴子研究？”

孫強(qiáng)心中一動(dòng)，他心心念念的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究，有機(jī)會(huì)繼續(xù)做下去了。但他還是有些顧慮：神經(jīng)所對(duì)PI的考評(píng)非常嚴(yán)格，而猴子研究周期長(zhǎng)、難度大，也許很長(zhǎng)一段時(shí)間都看不到成果，短期內(nèi)很難達(dá)到相應(yīng)的考核標(biāo)準(zhǔn)。于是他提出，不進(jìn)入研究員序列，也不當(dāng)PI，而是從高級(jí)工程師做起。蒲慕明答應(yīng)了。

2?一對(duì)師生的十年之約

2009年6月1日，孫強(qiáng)正式入職神經(jīng)所。

如果在寸土寸金的上海開(kāi)展靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究，就得從頭打造實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖和實(shí)驗(yàn)基地，這不僅要花費(fèi)海量經(jīng)費(fèi)，還意味著要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的建設(shè)和審批。

孫強(qiáng)不想等那么久。他知道，在離上海不遠(yuǎn)的蘇州太湖西山島上，有一家具備養(yǎng)猴資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司——蘇州西山中科實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司。于是他租用這里的空間和設(shè)備，又從過(guò)去工作過(guò)的西雙版納猴場(chǎng)“挖”來(lái)兩名熟練的技術(shù)人員，就這樣開(kāi)始了新工作。

孫強(qiáng)至今記得起步時(shí)期的艱難。2010年國(guó)慶假期的一個(gè)雨夜，他身披雨衣，騎著電瓶車(chē)，準(zhǔn)備把一管試劑送到實(shí)驗(yàn)室冷藏。島上沒(méi)有路燈，四下闃然而漆黑。突然，迎面駛來(lái)的貨車(chē)投來(lái)一道強(qiáng)光，瞬間他什么都看不到了，輪底一滑，摔在路邊。

孫強(qiáng)忍著劇痛把試劑送到實(shí)驗(yàn)室，才發(fā)覺(jué)左臂已經(jīng)動(dòng)彈不了了。第二天一早，同事把他送進(jìn)市里的醫(yī)院，醫(yī)生診斷為鎖骨骨折，需要盡快手術(shù)。

聽(tīng)到這個(gè)結(jié)果，孫強(qiáng)的第一反應(yīng)卻是實(shí)驗(yàn)怎么辦？

當(dāng)時(shí)，整個(gè)團(tuán)隊(duì)除他之外都是獸醫(yī)，很多涉及精細(xì)操作的實(shí)驗(yàn)只能由他完成。如果打上鋼板，手臂至少七八天不能活動(dòng)。但猴子的取卵實(shí)驗(yàn)正在關(guān)鍵時(shí)刻，一刻也不能耽誤。

想來(lái)想去，孫強(qiáng)決定先回實(shí)驗(yàn)室將實(shí)驗(yàn)全部做完后再來(lái)住院。一個(gè)骨折手術(shù)，被硬生生拖延了10天。

幸運(yùn)的是，后來(lái)，他等到了一個(gè)絕佳的幫手。山東小伙劉真在神經(jīng)所讀碩士期間，加入了孫強(qiáng)帶領(lǐng)的靈長(zhǎng)類(lèi)研究團(tuán)隊(duì)。他能吃苦、愛(ài)琢磨、敢想敢干，很快成長(zhǎng)為團(tuán)隊(duì)里的骨干。

2013年，劉真即將碩士畢業(yè)。見(jiàn)劉真有繼續(xù)讀博的打算，孫強(qiáng)問(wèn)他愿不愿意做一個(gè)很難的課題、一個(gè)很可能需要長(zhǎng)期奮戰(zhàn)的課題。

“需要干多長(zhǎng)時(shí)間？”劉真問(wèn)。

“干到我退休！”孫強(qiáng)故作嚴(yán)肅地說(shuō)，說(shuō)罷忍不住笑了，“至少也得10年。”

“10年就10年！”劉真接招了。

這個(gè)課題，正是“體細(xì)胞克隆猴”。

3?步步驚心！“中中”“華華”誕生記

研究人員在操作體細(xì)胞克隆猴相關(guān)實(shí)驗(yàn)。

那幾年里，孫強(qiáng)帶著7人左右的小團(tuán)隊(duì)駐守在西山島上，仿佛成了遺世獨(dú)立的“透明人”，“領(lǐng)域里都快忘記我們這些人的存在了”。

而傳奇，正在與世隔絕的寂寞中暗暗醞釀。

隨著腦科學(xué)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，科學(xué)家越來(lái)越不滿(mǎn)足于大/小鼠、兔子、狗等傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。這些動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦的復(fù)雜度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能與人類(lèi)相比。近幾十年來(lái)，以阿爾茨海默病為代表的各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)，一旦進(jìn)入人體臨床階段便屢屢宣告失敗，這更讓人們意識(shí)到開(kāi)發(fā)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型的必要性和緊迫性。

理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型要有清晰、統(tǒng)一的遺傳背景。為此，人們讓小鼠不斷進(jìn)行近親交配產(chǎn)生穩(wěn)定的純合遺傳品系。但對(duì)生育周期長(zhǎng)、每胎個(gè)數(shù)很少的猴子，這么做既沒(méi)效率，也不現(xiàn)實(shí)。科學(xué)家試圖用可行的方法得到遺傳背景統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)用猴，體細(xì)胞克隆技術(shù)就是其中之一。

對(duì)今天的人們來(lái)說(shuō)，“克隆”早已不是什么新鮮詞匯。自1996年克隆羊“多莉”誕生以來(lái)，世界各國(guó)已經(jīng)成功打造出克隆牛、克隆豬、克隆貓等克隆動(dòng)物。然而在克隆猴子的過(guò)程中，科學(xué)家卻屢屢碰壁。

1999年，美國(guó)俄勒岡國(guó)家靈長(zhǎng)類(lèi)研究中心的科學(xué)家首次利用早期胚胎卵裂球細(xì)胞作為核供體，得到了胚胎細(xì)胞來(lái)源的克隆猴。但早期胚胎細(xì)胞與體細(xì)胞差異極大，其本身就具有發(fā)育的全能性，而且無(wú)法在體外培養(yǎng)擴(kuò)增，在應(yīng)用上非常受限。后來(lái)，俄勒岡國(guó)家靈長(zhǎng)類(lèi)研究中心的米塔利波夫團(tuán)隊(duì)繼續(xù)挑戰(zhàn)體細(xì)胞克隆猴技術(shù)，但一直沒(méi)能攻下這座“堡壘”。

劉真接下這個(gè)課題的時(shí)候，就知道這是一塊“硬骨頭”。孫強(qiáng)和他，一個(gè)是沒(méi)什么名校背景的高級(jí)工程師，一個(gè)是調(diào)劑入學(xué)的專(zhuān)業(yè)碩士，兩個(gè)名不見(jiàn)經(jīng)傳的“小透明”真的能實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外領(lǐng)域“大牛”都沒(méi)搞定的目標(biāo)嗎？

在實(shí)踐中，劉真很快發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵“卡點(diǎn)”在于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的胚胎非?！皨蓺狻保瑢?duì)克隆中必需的細(xì)胞核移植操作耐受性很低。再加上猴子作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物非常貴重，相較其他動(dòng)物排出的卵細(xì)胞數(shù)量很少，資源有限加上成功率極低，才讓諸多知名團(tuán)隊(duì)鎩羽而歸。

仔細(xì)復(fù)盤(pán)前人的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)后，劉真認(rèn)為，當(dāng)下正是開(kāi)展這項(xiàng)工作的最佳時(shí)期。隨著人們對(duì)哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育機(jī)制越來(lái)越了解、單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)越來(lái)越成熟，他們有機(jī)會(huì)用新方法解答老問(wèn)題。

“最關(guān)鍵的是要去做。做了不一定成功，不做則根本不可能成功?！彼@樣想。

劉真花了3年時(shí)間，把體細(xì)胞核移植技術(shù)練得爐火純青。他能快速無(wú)損地將卵細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞核移除，并促進(jìn)供體細(xì)胞核與去核卵細(xì)胞融合，連蒲慕明都夸贊他“有一雙巧手”。

劉真和同伴們還總結(jié)出一系列操作要點(diǎn)：克隆成功率與細(xì)胞核來(lái)源密切相關(guān)，其中來(lái)自成纖維細(xì)胞的細(xì)胞核成功率最高；在完成細(xì)胞核移植后，需要引入表觀遺傳調(diào)控，適當(dāng)“激活”和“關(guān)閉”影響胚胎發(fā)育的基因，以保證胚胎發(fā)育時(shí)間不早也不晚；將克隆胚胎移植進(jìn)母猴子宮后，也要特別細(xì)心呵護(hù)。

然而，即便步步小心，依舊步步驚心。2017年，在突破一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)后，首批20多只母猴終于成功懷孕。可是研究人員的高興勁兒還沒(méi)過(guò)去，這些母猴就先后流產(chǎn)了。雖然有兩只小猴經(jīng)剖腹產(chǎn)出生，但因?yàn)橄忍觳蛔悖换盍艘恍瞧诒闼廊チ恕?/p>

屢戰(zhàn)，屢?。粚覕?，屢戰(zhàn)……劉真已經(jīng)習(xí)慣了這樣的循環(huán)。但當(dāng)他“離成功已經(jīng)那么近了，卻還是失敗”時(shí)，還是體會(huì)到了前所未有的沮喪和難過(guò)。

直到2017年底，一只健康的小猴出生了。劉真看到它的第一眼，就感到“很有活力”。12天后，另一只小猴也呱呱墜地，它和“姐姐”有著完全相同的細(xì)胞核基因，外表自然也一模一樣。

成了！成了！

孫強(qiáng)和劉真在趕寫(xiě)論文的時(shí)候，突然意識(shí)到，這兩只小猴還沒(méi)有名字。他們決定向蒲慕明征求意見(jiàn)。

蒲慕明看著兩位面露欣喜的科研骨干，說(shuō)：“要不你們一人起一個(gè)，叫‘強(qiáng)強(qiáng)’和‘真真’？”

孫強(qiáng)和劉真連連搖頭。

蒲慕明又想了一下，說(shuō)：“‘中中’和‘華華’如何？”

這一次，眾人齊聲叫好。

體細(xì)胞克隆猴“中中”和“華華”。中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心供圖

4?“世界第一”的秘密

重大突破！世界第一！關(guān)于體細(xì)胞克隆猴的研究工作得到學(xué)術(shù)界高度評(píng)價(jià)。

國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)主席John Rasko說(shuō)：“這是許多專(zhuān)家認(rèn)為不可能實(shí)現(xiàn)的重大技術(shù)突破……利用智慧的化學(xué)方法和操作技巧，中國(guó)科學(xué)家攻克了多年來(lái)導(dǎo)致克隆猴失敗的障礙?！?/p>

《細(xì)胞》出版社首席執(zhí)行官、《細(xì)胞》雜志主編Emilie Marcus評(píng)價(jià)：“該成果是一項(xiàng)令人興奮的重要工作，這是全世界科學(xué)家花了20年時(shí)間才達(dá)到的技術(shù)里程碑，有潛力引發(fā)動(dòng)物研究的革命并有助于研發(fā)治療人類(lèi)疾病的新方法。”

榮譽(yù)紛至沓來(lái)，贊美源源不斷。在孤島上苦苦經(jīng)營(yíng)多年的“小透明”課題組，突然之間成了全世界關(guān)注的焦點(diǎn)。面對(duì)蜂擁而至的媒體，孫強(qiáng)和劉真不得不一遍遍講述他們的故事。

但孫強(qiáng)坦言，他并不喜歡這種感覺(jué)。相比鎂光燈下的繁華紛擾，西雙版納的“猴山”、太湖之上的“猴島”，才是他的舒適區(qū)。

2018年7月，剛滿(mǎn)30歲、毫無(wú)海外留學(xué)背景的劉真被正式聘任為神經(jīng)所研究員。他被視為本土優(yōu)秀青年科研人才的典范，不斷有研究機(jī)構(gòu)邀請(qǐng)他去作報(bào)告、講座。但劉真很快發(fā)現(xiàn)，自己并不習(xí)慣“兜售”什么“成功經(jīng)驗(yàn)”。漸漸地，他很少再接受此類(lèi)邀約，只想在實(shí)驗(yàn)室里安心科研。

如今，1500多只模式猴已從蘇州西山島轉(zhuǎn)移到上海松江區(qū)。經(jīng)過(guò)這些年的發(fā)展，西山島完成了使命，已不再荒涼。這些模式猴承擔(dān)著針對(duì)阿爾茨海默病、癲癇、失眠、天使綜合征、脆性X綜合征等諸多腦部疾病的多項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)任務(wù)，成為我國(guó)乃至全世界科學(xué)家攻克神經(jīng)生物學(xué)疑難雜癥的一座重要樣本庫(kù)。

像大多數(shù)涉及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)?zāi)菢?，這些研究工作從一開(kāi)始就面臨著國(guó)內(nèi)外關(guān)于科研倫理的審視和擔(dān)憂(yōu)。對(duì)此，他們?cè)缫炎龊脺?zhǔn)備。早在2005年，當(dāng)時(shí)神經(jīng)所所在的中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院，就成立了由倫理學(xué)專(zhuān)家、生物學(xué)專(zhuān)家、醫(yī)學(xué)專(zhuān)家和社會(huì)人士組成的生命科學(xué)倫理委員會(huì)，對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行嚴(yán)格的審查和監(jiān)督。

1999年，蒲慕明回國(guó)創(chuàng)建神經(jīng)所時(shí)，中國(guó)在腦科學(xué)領(lǐng)域還比較落后，發(fā)展舉步維艱。在接下來(lái)的10多年里，中國(guó)科學(xué)家逐漸從“跟跑”過(guò)渡到“并跑”。2017年，“中中”和“華華”的誕生，像一匹突然闖出的黑馬，宣告我國(guó)在非人靈長(zhǎng)類(lèi)研究領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了由國(guó)際“并跑”到“領(lǐng)跑”的轉(zhuǎn)變。

但蒲慕明很清楚，這距離他的目標(biāo)——為中國(guó)在世界腦科學(xué)界奠定領(lǐng)跑地位，依然有很長(zhǎng)一段距離。他說(shuō)：“要成為一個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，就要有更多科研無(wú)人區(qū)的‘探險(xiǎn)家’。特別是年輕人，初生牛犢不怕虎，他們有闖勁兒?！逼涯矫鲿r(shí)常鼓勵(lì)年輕人，一定要勇于冒險(xiǎn)，敢于瞄準(zhǔn)最重要的科學(xué)目標(biāo)。

在某一年的年會(huì)上，蒲慕明給大家講述了一個(gè)學(xué)術(shù)故事。一位國(guó)外科學(xué)家早年曾在一家鼎鼎大名的科研機(jī)構(gòu)求學(xué)。他的導(dǎo)師是非常有名的學(xué)者，擁有強(qiáng)大的資源和平臺(tái)，卻遲遲沒(méi)有下定決心去攻克領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)經(jīng)典難題。而故事的主人公雖然初出茅廬、白手起家，但堅(jiān)定地瞄準(zhǔn)這個(gè)他眼中最為重要的科學(xué)問(wèn)題，苦心孤詣，最終交出了漂亮的答卷，并憑借這一成果獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

聽(tīng)著這個(gè)故事，臺(tái)下的孫強(qiáng)和劉真仿佛忘卻了所有的艱難和疲憊，只感到未來(lái)的人生充滿(mǎn)無(wú)限可能。

這對(duì)師生一如既往地守著非人靈長(zhǎng)類(lèi)研究平臺(tái)這塊寶地，時(shí)不時(shí)再給世界拋出一些新的驚喜。

2019年，世界首批生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型誕生，標(biāo)志著中國(guó)正式開(kāi)啟了批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時(shí)代。2023年，首批高比例胚胎干細(xì)胞來(lái)源的嵌合體猴出生，為建立基于猴胚胎干細(xì)胞嵌合體的基因打靶和模型構(gòu)建技術(shù)奠定了基礎(chǔ)。

“天下事有難易乎？為之，則難者亦易矣；不為，則易者亦難矣?！背蔀椤笆澜绲谝弧钡拿卦E，不外如是。

（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》?2024-05-09?第4版?專(zhuān)題）