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中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員肖意傳和秦駿，聯(lián)合深圳先進技術(shù)研究院研究員劉陳立等，利用多組學(xué)技術(shù)結(jié)合動物模型，揭示了受腸道菌群影響的中性粒細胞衰老在調(diào)控實體腫瘤性別二態(tài)性中的關(guān)鍵作用。臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，幾乎所有的非生殖系統(tǒng)腫瘤均存在性別二態(tài)性，主要表現(xiàn)為男性的腫瘤發(fā)病率和致死率高于女性。盡管性激素、性染色體及相關(guān)基因的差異被認為是潛在原因，但決定腫瘤性別差異的免疫學(xué)機制尚不清楚。腫瘤微環(huán)境中浸潤的不同類型的免疫細胞，對腫瘤免疫的調(diào)控以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。其中，浸潤的中性粒細胞在腫瘤免疫的調(diào)控中展現(xiàn)出促癌或抑癌的雙重作用，而它們的功能異質(zhì)性是否在腫瘤性別差異中發(fā)揮功能亦不明確。該研究利用單細胞測序技術(shù)，剖析了雌雄膀胱癌腫瘤小鼠的腫瘤浸潤免疫細胞，發(fā)現(xiàn)了中性粒細胞在腫瘤中的浸潤存在顯著的性別差異，并鑒定到一群與年齡相關(guān)的衰老樣中性粒細胞亞群。相比于非衰老中性粒細胞，衰老樣中性粒細胞亞群展現(xiàn)出更強的免疫抑制能力。衰老樣中性粒細胞亞群在雄性的腫瘤微環(huán)境中富集，導(dǎo)致雄性腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫低下?；谠撍ダ蠘又行粤＜毎麃喨旱奶卣餍曰虮磉_譜，研究人員將其命名為Retnlg+Lcn2+?senescence-like neutrophils（RLSNs）?；赥CGA數(shù)據(jù)集的分析顯示，膀胱癌患者中RLSNs的存在與患者較差的總生存期相關(guān)。研究顯示，若利用Retnlg-DTR系統(tǒng)特異性去除RLSNs，雌雄小鼠腫瘤生長的差異便會消失，提示中性粒細胞的衰老影響腫瘤的性別二態(tài)性。進一步，基于先前成果提示中性粒細胞衰老由腸道微生物群調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)雌性小鼠腸道中一種名為Alistipes shahii的腸道菌（A.?shahii）增多，且該菌相關(guān)的代謝產(chǎn)物魯拉西酮的水平在雌性小鼠中更高。魯拉西酮可直接靶向RLSNs中的標(biāo)志性蛋白即LCN2。LCN2是鐵螯合蛋白，能夠釋放細胞內(nèi)Fe2+，促進RLSNs的鐵死亡，清除雌性腫瘤中富集的RLSNs。而雄性因缺乏A.?shahii和魯拉西酮，導(dǎo)致RLSNs的鐵死亡被抑制，并積累在雄性腫瘤微環(huán)境中以抑制抗腫瘤免疫。同時，雄性體內(nèi)積累的RLSNs分泌LCN2蛋白以清除對鐵敏感的A. shahii，進一步抑制體內(nèi)A. shahii含量。上述研究揭示了腸道菌A.?shahii相關(guān)的代謝產(chǎn)物魯拉西酮通過靶向LCN2來調(diào)控RLSNs鐵死亡，進而調(diào)節(jié)腫瘤的性別二態(tài)性的新機制，為男性和女性膀胱癌患者制定差異性治療策略奠定了理論基礎(chǔ)并提出了分子靶標(biāo)。4月11日，相關(guān)研究成果以Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer為題，發(fā)表在《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）上。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院的支持。論文鏈接中性粒細胞衰老調(diào)節(jié)腫瘤性別二態(tài)性模式圖