日本一道本高清一区二区-色妞熟女午夜福利在线视频-欧美成人情激情免费看-老司机午夜精品免费视频

前期研究發(fā)現(xiàn)，在老年人和衰老小鼠的海馬組織中，亞硝基化谷胱甘肽還原酶（GSNOR）表達(dá)水平隨年齡顯著升高。與此同時(shí)，海馬中對(duì)學(xué)習(xí)記憶至關(guān)重要的蛋白——鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶IIα（CaMKIIα）的巰基亞硝基化修飾水平卻顯著下降。這種修飾是一種氧化還原依賴(lài)的翻譯后修飾，由一氧化氮（NO）及其衍生物將蛋白質(zhì)半胱氨酸上的巰基（-SH）轉(zhuǎn)化為亞硝基硫醇（-SNO）。這些發(fā)現(xiàn)提示CaMKIIα亞硝基化修飾下降可能與衰老相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶損傷有關(guān)，但兩者之間是否存在直接因果關(guān)系，以及該修飾本身是否在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮作用，尚不清楚。中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所陳暢研究組與中國(guó)藥科大學(xué)黃張建研究組合作，發(fā)現(xiàn)NO亞硝基化修飾CaMKIIα是學(xué)習(xí)記憶的新分子機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出區(qū)別于傳統(tǒng)NO供體的精準(zhǔn)亞硝基化調(diào)控分子SNOTAC，為改善記憶損傷帶來(lái)新治療策略。研究團(tuán)隊(duì)探究了CaMKIIα亞硝基化水平在生理性學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中是否變化。當(dāng)野生型小鼠接受學(xué)習(xí)記憶任務(wù)后，其海馬組織中CaMKIIα的亞硝基化水平會(huì)顯著升高。研究人員構(gòu)建了無(wú)法進(jìn)行這種修飾的突變小鼠模型，多種學(xué)習(xí)記憶相關(guān)行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明， 這些突變小鼠均表現(xiàn)出明顯的記憶能力損傷。上述研究結(jié)果確證了CaMKIIα亞硝基化修飾是調(diào)控生理性學(xué)習(xí)記憶過(guò)程的一種新機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)，CaMKIIα一旦失去亞硝基化修飾，會(huì)導(dǎo)致突觸前神經(jīng)囊泡的釋放水平在神經(jīng)靜息狀態(tài)下異常升高。這種持續(xù)的浪費(fèi)性“放電”耗竭了突觸囊泡資源，其嚴(yán)重后果是，當(dāng)真正需要響應(yīng)學(xué)習(xí)記憶任務(wù)刺激時(shí)，突觸的信號(hào)響應(yīng)能力顯著不足，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能下降。為進(jìn)一步探索能否通過(guò)精準(zhǔn)提高其修飾水平來(lái)挽回記憶損傷，研究人員開(kāi)展了精準(zhǔn)靶向的CaMKIIα亞硝基化干預(yù)手段研究。研究人員提出了一種普適的“膠水”策略——通過(guò)小分子將靶蛋白與一氧化氮合酶（NOS）拉近，使其產(chǎn)生的NO選擇性作用于靶蛋白進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的亞硝基化修飾，創(chuàng)新設(shè)計(jì)并合成了亞硝基化靶向嵌合體SNOTAC。該精準(zhǔn)亞硝基化調(diào)控分子SNOTAC能夠特異性地將神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）與目標(biāo)蛋白CaMKIIα拉近，從而精準(zhǔn)地、選擇性地提升CaMKIIα的亞硝基化水平。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，通過(guò)滴鼻給藥方式給予SNOTAC，能夠有效挽回因大腦特異性GSNOR過(guò)表達(dá)而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶缺陷小鼠的記憶能力。相關(guān)研究成果以S-nitros(yl)ation of CaMKIIα and its precision redox regulation by SNOTAC plays a critical role in learning and memory為題，發(fā)表在Redox Biology上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)等的支持。論文鏈接CaMKIIα亞硝基化修飾及其精準(zhǔn)調(diào)控在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮關(guān)鍵作用