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8月20日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心杜久林研究組開發(fā)了光遺傳學(xué)工具Pisces，以斑馬魚為模型，在活體脊椎動物中實現(xiàn)了任意單個神經(jīng)元的形態(tài)、活動與分子信息的整合標(biāo)記。這一技術(shù)突破了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)瓶頸，為構(gòu)建全腦尺度單神經(jīng)元多模態(tài)圖譜提供了重要手段。大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由數(shù)量龐大且類型多樣的神經(jīng)元組成，探究大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能需要同步獲取單細(xì)胞層面的形態(tài)結(jié)構(gòu)、活動狀態(tài)與分子特征。然而，傳統(tǒng)隨機(jī)稀疏標(biāo)記方法需要耗時數(shù)周，難以精確鎖定目標(biāo)神經(jīng)元；現(xiàn)有光遺傳學(xué)手段受限于信號泄漏、效率低和擴(kuò)散速度慢等問題，無法快速呈現(xiàn)長程軸突投射，且與功能成像、分子分析的兼容性不足。Pisces設(shè)計了核定位光控蛋白轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。研究人員將光裂解蛋白與光轉(zhuǎn)換熒光蛋白融合，并通過精確平衡核定位信號與核輸出信號，使熒光蛋白在激發(fā)前嚴(yán)格定位于細(xì)胞核內(nèi)。405 nm激光照射可瞬時切割光裂解蛋白，使光轉(zhuǎn)換熒光蛋白從綠色轉(zhuǎn)為紅色，并在核輸出信號的主動運輸作用下以約1.02 μm/s的速度快速擴(kuò)散至整個細(xì)胞，從而在小時級時間內(nèi)標(biāo)記完整神經(jīng)元形態(tài)，顯著快于傳統(tǒng)方法的被動擴(kuò)散。在斑馬魚模型中，Pisces可在暗場或環(huán)境光下精準(zhǔn)標(biāo)記任意單個神經(jīng)元，實現(xiàn)相鄰細(xì)胞的高分辨率區(qū)分，同時支持一次性追蹤多個跨腦區(qū)神經(jīng)元，繪制包括藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元在內(nèi)的復(fù)雜全腦投射圖譜。Pisces與多種神經(jīng)科學(xué)研究技術(shù)高度兼容。在功能成像方面，科研人員將Pisces與在體鈣成像結(jié)合，在斑馬魚視頂蓋區(qū)建立了神經(jīng)元“活動類型-完整形態(tài)類型”的配對數(shù)據(jù)，揭示了投射型與中間型神經(jīng)元在光響應(yīng)特性和樹突分布上的顯著差異，發(fā)現(xiàn)了控制捕食的對側(cè)投射神經(jīng)元具有更復(fù)雜的樹突結(jié)構(gòu)與多樣的光響應(yīng)模式。在分子分析方面，科研團(tuán)隊利用流式分選提取已激活的Pisces神經(jīng)元，開展單細(xì)胞RNA測序，解析了韁核左右側(cè)神經(jīng)元在信號通路上的差異，并結(jié)合熒光原位雜交驗證了單神經(jīng)元形態(tài)與基因表達(dá)的空間對應(yīng)關(guān)系，揭示了包括韁核與中腦在內(nèi)的不同腦區(qū)細(xì)胞類型和功能特性。這一新成果突破了“全腦尺度單神經(jīng)元多模態(tài)解析”技術(shù)，為探討神經(jīng)環(huán)路提供了“結(jié)構(gòu)-活動-分子”三位一體的新研究視角。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到科技創(chuàng)新-2030重大專項、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院相關(guān)項目等的支持。利用Pisces系統(tǒng)實現(xiàn)對活體大腦中單個神經(jīng)元的分子、形態(tài)和活動數(shù)據(jù)的整合Pisces通過整合活體斑馬魚大腦單神經(jīng)元形態(tài)、活動與基因多模態(tài)信息，解析單神經(jīng)元多模態(tài)信息